ハイドロコルチゾンやデキサメタゾンに暴露すると胸腺細胞はアポトーシスになり細胞死を起こす … 性ステロイドがアポトーシスによる胸腺細胞の損失を引き起こすかどうかは、動物にエストロゲンを投与する多くの研究において検討された。 しかし、残念なことに、その結果はコンセンサスが得られていないことが特徴であった。 ある研究ではエストロゲン投与により胸腺細胞のアポトーシスの割合が増加したが、他の報告ではエストロゲン投与によりアポトーシス死がほとんど、あるいは全く見られなかった。 この現象についての更なる研究で、Zollerらは、妊娠したマウスは胸腺細胞のアポトーシスが起こることなく、広範囲な胸腺細胞の損失と胸腺の退縮が起こることを見いだした。 妊娠したマウスでは、エストロゲンの濃度は7 ng/ml から 13 ng/ml の間である。 胸腺細胞のアポトーシスの発生率が高いと報告した研究では、この値をはるかに超えるレベルのエストロゲンを動物に注射している。
一部の研究者は、エストロゲンがT細胞の生産を前駆体レベルで阻害するため、胸腺細胞の損失が起こると提唱している。 この前提は、エストロゲン処理によって、最も初期のCD44+前駆細胞のレベルが上昇し、CD4+およびCD8+ T細胞のすべての定義された胸腺細胞サブセットが枯渇した研究から得られたものである。 他の研究者は、胸腺の退縮はエストロゲンによって誘発された初期の胸腺前駆細胞の減少に起因すると提唱している 。
Martin らは、光および電子顕微鏡を用いて、ラットの胸腺の被殻下および深部皮質におけるエストロゲン誘発性の胸腺細胞の喪失を観察した。 髄質部では皮質髄質接合部付近の血管透過性が亢進している証拠を見いだした。 リンパ球がこれらの血管の拡大した壁を通って移動しているのがよく見られた。 彼らは、「胸腺からのリンパ球の放出が胸腺の退縮を引き起こす主な要因であるようだ」と結論づけた。 他の人々は、胸腺のリンパ管がリンパ球（T細胞）で詰まっていることを観察している。
そのように特定されてはいないが、胸腺には求心性の種類が欠けているので、これらのリンパ管は求心性のリンパ管でなければならないだろう、重要な違いである。 この不活性化には、皮質深部だけでなく、被膜下領域での胸腺細胞の損失が伴っていた。 胸腺髄質の血管は、Martinらの報告で指摘されたように、また拡大した。 しかし、OnerとOzanによる最も重要な発見は、胸腺被膜の結合組織と胸腺髄質の間質で肥満細胞が確認されたことである。 未処置の対照ラットでは、肥満細胞はまばらに分布していたが、ステロイド処置された動物では、数が増え、しばしば塊状で見出された。 マスト細胞が血管拡張物質を分泌していることは、血管透過性の増大の原因として疑いの余地のない事実であり、これが不育症の胸腺がリンパ球でいっぱいになった理由かもしれない。 これらのリンパ球の正体については、エストロゲンを注入し胸腺を移植したヌードマウスの研究から、「胸腺細胞の喪失」は2つのサブセットのDN T細胞が排出された結果であることが明らかになった 。
T-cell production
胸腺は2つの異なる葉からなり、それぞれ中央の髄質と外側の皮質から構成されている。 洞で区切られた2層の結合組織が両葉を包んでいる。 ほとんどの種において、被膜は皮質を貫通し、皮質髄質接合部で終わる海綿体を生じ、それによって髄質との構造的なつながりを提供する。 基底膜は、被膜下と海綿体を覆う特殊な扁平上皮を支えている。 動脈はカプセル内を移動した後、細動脈として大脳皮質に入るか、あるいは海綿体内を移動して皮質髄質接合部に達し、そこで髄質に入る。 細動脈は次第に小さくなり、毛細管として胸腺全体に続き、最終的には静脈毛細管に変化し、その後拡大して毛細管後静脈（PCV）を形成する。 これらの静脈は最終的に大血管につながり、小胞に戻って、入ってくる動脈に近接して離れる。
血液およびリンパ管（LV）の分布は一様ではない。 例えば、大脳皮質にはPCVがないのに対し、髄質には多数のPCVが存在する。 また、皮質には、主に被殻下領域に位置する少数の分岐したLVが存在する。 これらの血管は被膜と外膜領域に伸び、遠心性リンパ管（ELVs）に接続している。 髄質では、LVはより多く、皮質髄質接合部の領域に局在している。 これらは海綿体内でELVとつながっている。 マスト細胞は皮質には存在しないが、被膜の結合組織には近くに存在する。 髄質では、マスト細胞はLVとPCVの両方に近接して存在する .
骨髄で産生されたT細胞前駆細胞は、循環系の動脈枝を経由して胸腺に到達する。 胸腺に入ったT細胞は、動脈および静脈の毛細血管を通り、PCVに到達する。 前駆細胞はその後、胸腺間質へと移動し、血管外遊出（diapedesis）と呼ばれる過程を経て、胸腺間質へと移動する。 ダイアペディシスは、PCVやLVのような内皮の壁を持ち、筋層がない血管で行われる。 内皮細胞は、リンパ球が細胞接合部の間に入り込み、胸腺間質へ、あるいは胸腺間質から外へ移動することができるという点でユニークである。 リンパ球の移動は、エストロゲンによって活性化された肥満細胞がヒスタミンとセロトニンを産生することによって助けられ、その結果、内皮細胞の細胞接合部が広げられる。 PCVのダイアペディシスは一方向的で、内腔から胸腺へのリンパ球の移動に限定される。 胸腺の外に出るには、T細胞はLVを利用する。LVは逆方向の移動が可能だからだ。
図1および図2は、思春期前後のマウスにおける胸腺細胞の発達を図式化したものである。 各図に示されているのは、Lindたちが前駆細胞マーカーであるCD117とCD25を用いてマッピングした、大脳皮質における4つの空間的に定義された発生段階である。 この2つのマーカーの発現の違いは、胸腺細胞が皮質髄質接合部から大脳皮質に移動する際の発達の変化を反映している。 この過程において、胸腺細胞の移動は、皮質の特定領域の皮質上皮細胞が産生するケモカインと胸腺細胞のケモカイン受容体との相互作用によって、大きく助けられている。 第1段階（CD117+CD25-）は皮質髄質接合部で始まり、多系統の潜在能力を持つ胸腺細胞によって特徴づけられる。 これらの細胞は、Tリンパ球を生み出すだけでなく、Bリンパ球や樹状細胞、NK細胞にも進化することができる。 第2段階（CD117+CD25+）に達した細胞は、もはやBリンパ球やNK細胞になる能力を持たないが、αβT細胞、γδT細胞、樹状細胞を生み出すことができる。 この段階では、細胞内のCD3εタンパク質が検出される。 また、Stage 2では胸腺細胞の増殖が顕著に見られる。 ステージ3（CD117-CD25+）に達した細胞は、T細胞系譜にコミットする。 細胞内のCD3εεタンパク質合成は衰えることなく継続される。 TCR βタンパク質はこの段階で初めて検出される。 TCRβのα鎖との再配列を発現する細胞は、βセレクションと呼ばれる過程を経て、増殖し第4段階に進むことが選択される。 第4段階（CD117-CD25-）では、胸腺細胞はTCRが定位置にあり、CD3複合体にγおよびδ結合成分が付加されて、皮質の被殻下領域に到達している。 多くはαβTCRの発達経路を経ており、αβCD4-CD8-ダブルネガティブ（DN）T細胞として特徴づけられる。 また、γδTCRを発現した胸腺細胞は、γδDN T細胞と呼ばれる。 図1
思春期前のマウスにおけるT細胞生成の経路を提案する。 前駆細胞は髄質にある毛細血管後静脈（PCV）を通って胸腺に入り、T細胞として被殻下皮質と髄質にある遠心性リンパ管（ELV）を通って胸腺から出て行く。 思春期前のマウスでは、胸腺細胞の大部分は古典的な発生経路をたどり、SP T細胞として髄質にあるELVを介してリンパ系（LS）に入る（黒い実線の矢印）。 図2
思春期以降のマウスにおけるT細胞産生経路の推定図。 前駆細胞は髄質にある毛細血管後静脈（PCV）を通って胸腺に入り、T細胞として被殻下皮質と髄質にある遠心性リンパ管（ELV）を通って出て行く。 思春期以降のマウスでは、肥満細胞の活性化（赤い点）により、大量の胸腺細胞がDN T細胞として古典的経路を出て、被殻下領域にあるELVを介してLS（赤い実線矢印）へ入っていく。 その結果、多数の胸腺細胞がDN T細胞として古典的な経路を離れ、被殻下領域にあるELVを経由してLS（赤の破線矢印）に入る。 このことは、次のことを示唆している。 1) ケモカインによって促進される旅の継続に特化した胸腺組織がないこと、2) 細胞が生成されると直接胸腺を離れる可能性が高いこと。 被殻下皮質の近くにあるリンパ管が、彼らの出口である可能性が非常に高い。 マウスでは、生後まもなくDN経路が作動し、生後4日目の動物の肝臓と脾臓にDN T細胞が見いだされる。 注目すべきは、αβDN T細胞のレベルが、γδDN T細胞のレベルを4：1の割合で上回っていることである。 図1は、思春期前のマウスにおけるγδDN T細胞とαβDN T細胞の出口経路を示したもので、γδDN T細胞は、αβDN T細胞と比較して、4:1である。 示されているように、ほとんどのT細胞は髄質にあるELVを経由して胸腺から出る（黒い実線矢印）。 しかし、思春期以降のマウス（図2）では、多数のγδDN T細胞とαβDN T細胞が、性ステロイドによる胸腺マスト細胞の活性化の結果、被殻下皮質にあるELV（赤い実線矢印）を介して胸腺から排出されるのです。 この活性化により、細胞外のカルシウムが流入し、ヒスタミンとセロトニンの顆粒が合成され放出される。 マスト細胞の活性化は、10-11Mから10-9M（2.7pg/mlから270pg/ml）の濃度のエストロゲンで達成することができる。 テストステロンの活性化には、エストロゲンの 10 倍の濃度が必要である。 弱いアンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）による活性化では、エストロゲンの1000倍の濃度が必要です。 ジヒドロテストステロン（DHT）もまた、肥満細胞を活性化させます。 プロゲステロンはエストロゲンの活性化を抑制する。
思春期以降の動物では、内因性の性ステロイドは胸腺マスト細胞を活性化するのに十分なレベルに達している。 例えば、雄のマウスとラットのテストステロンの循環レベルは、それぞれ平均18.7ng/mlと5.8ng/mlである 。 妊娠していない雌のマウスとラットでは、エストロゲンのレベルはそれぞれ66 pg/mlと30.6 pg/mlであり、妊娠したマウスではエストロゲンのレベルは7 ng/mlから13 ng/mlである . ER-αがエストロゲンによる胸腺の退縮に関与していることは、エストロゲン受容体ノックアウトマウス（ERKO）の研究によって明らかにされた。 これらの動物では、ER-αは非機能的であり、その結果、胸腺は最小限のエストロゲン誘導性インボルーションを受けるだけである。
Classic T-cell pathway
γδDN T細胞の運命と対照的に、αβDN T細胞には胸腺で発生を続ける選択肢がある。 この選択は、CD4とCD8のマーカーが発現したときに行使され、αβDN T細胞はCD4+ CD8+ 二重陽性（DP）T細胞になる。 このオプションを利用すると、DP T細胞は明らかにDN経路にアクセスする能力を失う。 これは、彼らがそうすることを制限されているか、被殻下LVの領域から離れたかのどちらかである。 Aboのグループは、エストロゲン注入マウスの肝臓に見られるSP T細胞とDN T細胞のプールに、DP T細胞が全く存在しないことを報告している 。 次の発生段階において、DP T細胞は陽性選択を受け、同時に2つのサブセットの単一陽性（SP）MHC制限T細胞が産生される。 これらのサブセットはCD4+（クラスII MHC制限）およびCD8+（クラスI-MHC制限）T細胞であり、そのようなものとして、彼らは髄質へと続く。 ここで彼らは、αβTCRが異所性の自己抗原にさらされる過程である負の欠失を受ける。 これらの抗原の産生は、自己免疫制御因子(Aire)プロモーターの指示のもとに行われる。 完全に成熟したCD4+ヘルパー、CD4+ CD25+ Foxp3+ Regulatory、およびCD8+細胞傷害性T細胞は、髄質にあるLVを介して胸腺を出る（図1、黒い実線矢印；図2、赤い破線矢印）
DN およびSP経路間の相互作用
すべてのLVおよびPCVの透過性が、性ステロイドと肥満細胞の複合作用によって増加することは注目されるべきだろう。 その結果、T細胞前駆細胞の侵入が増加し、DN T細胞の退出速度が向上する。 DN経路で胸腺から排出される胸腺細胞のレベルを理解するためには、去勢前と去勢後の胸腺細胞の総数を測定すればよいのである。 幸いなことに、これは多くの研究者によって行われてきた。 例えば、Pesicらは、去勢したラットと無傷の60日齢のAlbino-Oxford雄ラットの胸腺細胞レベルは、それぞれ1050×106と650×106であったと報告している。 このことは、マスト細胞の活性化によって、胸腺細胞全体の38 %が退出しやすくなったことを示唆するものである。 注目すべきは、これらの胸腺細胞が皮質から発生することが報告されていることである。 無傷と去勢した60日齢の雌のSprague-Dawleyラットの研究では、エストロゲンが胸腺細胞全体の44％をDN経路で退出させることが示された。 雌雄の成体Wistar-Albinoラットを使った3番目の研究では、テストステロンとエストロゲンは、それぞれ31％と30％の胸腺細胞の減少に影響を与えることが明らかになった。 これらの研究は、T細胞産生の動態を変化させる性ステロイドの効果を実証している。 去勢した動物では、胸腺は主にSP T細胞を産生する。 その産生期間は、皮質で3-5日、髄質で12-16日、合計で約21日である。 無傷の動物では、かなりの数の DN T 細胞が DN 経路を通って胸腺から排出される。 その総生産日数は3-5日である。 これらの動物では、胸腺細胞レベルが約35%減少しているという報告は、前駆細胞の補充がDN T細胞の生産に追いついていないことを強く示している
Pesic et al. この情報をもとに、DN T細胞の排出がSP T細胞のレベルを変化させる効果を検討することができた。 例えば、去勢した動物（図3）では、皮質と髄質の胸腺細胞レベルを比較すると、全胸腺細胞の2 %がDN経路で排出され、11 %が髄質に到達してSP T細胞になっていることがわかります。 去勢しない場合（図4）、同様の比較から、胸腺細胞全体の38％がDN経路を通り、髄質に到達するのはわずか7％であることがわかる。 したがって、DN T細胞の産生は、T細胞発生の「分かれ道」ということわざの結果なのである。 胸腺細胞は、DN T細胞として胸腺を出るか、あるいは古典的なT細胞経路にとどまってSP T細胞として出るかのどちらかである。 その発生経路は、性ステロイドによって決定される。 例えば、エストロゲンレベルが最も高くなる妊娠中は、大量のT細胞がDN経路を利用する。 その結果、SP T細胞の産生はピークに達する。 図3
去勢成体によるDN T細胞とSP T細胞の産生。 去勢した成体動物が産生するDN T細胞およびSP T細胞の割合を示している。 数値はPesicらのデータから決定した。
完全成体によるDN T細胞およびSP T細胞の生産量。 無傷の成体動物が産生するDN T細胞およびSP T細胞の割合を示す。 数値はPesicらのデータから決定した。
DN T細胞
DN T細胞は正の選択を受けない（図1および図2）。 その結果、彼らはMHCの制限を受けない。 この要因は、そのユニークなTCRとの組み合わせにより、γδDN T細胞の結合特性が、MHC制限αβT細胞のそれとは大きく異なることを生み出している。 γδβT細胞は、クラスIやクラスIIのMHC分子の隙間にある外来抗原の断片（エピトープ）に結合するのに対し、γδDN T細胞は結合しないのである。 その代わりに、外来抗原との結合は、抗体の場合と同様に、MHCの関与とは無関係に、そのままの抗原のコンフォメーション形状に基づいて行われる。 ヒトでは、このサブセットは、TCRを介してVγ9Vδ2 T細胞として特徴づけられている。 活性化されると、インターロイキン-2（IL-2）、インターフェロン-γ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子-β（TNF-β）などを分泌する。 これらのサイトカインは、炎症、細胞傷害性、遅延型過敏症（DTH）を促進する。 Vγ9Vδ2 T細胞は、イソプレノイドやアルキルアミンなどの非タンパク質によって活性化されるという、従来にない特徴をもっている。 その免疫学的活性の場は末梢血流にある。 ここでは、腫瘍細胞の監視と抗感染性免疫の両方において重要な役割を担っている。 第二のサブセットであるγδDN T細胞は、Vγ9Vδ2 T細胞の特徴をすべて備えているが、細胞溶解性はない。 その理由は、TCR/CD3結合複合体が中間的で不完全に発現しているためである。 以後、これらの細胞をγδDN（int TCR/CD3）T細胞と呼ぶことにする。 これらのT細胞は血流中ではなく、皮膚、腸、呼吸器、子宮などの特定の組織の上皮内リンパ球コンパートメントに存在する。 γδDN T細胞の第三のサブセットは、制御性T細胞である。 マウスでは、Vγ6Vδ1制御性T細胞として特徴付けられる。 このγδDN制御性T細胞が活性化されると、IL-10とトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）が産生される。 これらのサイトカインは、細胞傷害性T細胞、NK細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞の作用を制御している。 また、γδDN制御性T細胞は、特定の組織の上皮内リンパ球コンパートメントに限定されている。
Immunomodulation, DN T-cells, and the maintenance of pregnancy
妊娠の維持は、母体拒絶反応の回避に大きく依存している。 これは、古典的なHLA-AおよびHLA-B産物を発現する能力を持たない細胞を用いて免疫学的バリアを構築することによって対処される。 これにより、MHCクラスIおよびMHCクラスII分子が欠損または非機能的な保護繭（トロフォブラスト）が作られ、その結果、MHC分子による抗原の処理と提示が行われなくなるのである。 そのため、SP T細胞は拒絶因子として排除され、トロフォブラストに反応するのはγδDN T細胞のみとなる。 しかし、これらのT細胞は拒絶反応ではなく、妊娠の維持に必須である。 その役割の複雑さと連携の必要性から、γδDN T細胞とデシデュアおよび絨毛膜細胞との間で広範なコミュニケーションが必要である。 例えば、絨毛膜はケモカインの産生と放出を通じて、様々な免疫細胞との接触を開始する。 これらは、免疫細胞の受容体に対するリガンドとして働く小さなタンパク質である。 これらのユニークなリガンドが特定の受容体に結合することにより、回答細胞は接着分子を産生し、血管の内皮に接着する手段を得ることができるのである。 この能力により、彼らはケモカインの濃度勾配を辿ってその発生源に向かうことができる。
栄養膜は、ケモカインCXCL12とCXCL16を産生することにより、免疫細胞を胎児と母体の境界に引き寄せる。 例えば、CXCL12はCXCR3およびCXCR4受容体を持つNK細胞を、CXCL16はCXCR6受容体との相互作用によりαβT細胞、γδDN T細胞、単球を誘引する 。 妊娠初期から中期にかけてのデシドゥアの分析により、以下の細胞の存在が確認されている：1）γδDN制御性T細胞、2）γδDN（int TCR/CD3）T細胞、3）CD8+細胞障害性T細胞、4） CD4+ CD25+ Foxp3+制御性T細胞、5）NK細胞、6）樹氷細胞、7）マクロファージ、8）好中球 . これらの細胞は、2つの例外を除き、すべて心血管系を経由してデシデュアに到達している。 その例外とは、γδDN制御性T細胞とγδDN（int TCR/CD3）T細胞である。 この2つのサブセットは、リンパ系を介して標的組織へのアクセスを得るグループの一部である。 したがって、妊娠初期には、γδDN制御性T細胞およびγδDN（int TCR/CD3）T細胞は、リンパ管形成（リンパ管の成長）が子宮内膜とリンパ系をつなぐまでCXCL16に応答することができない。 その結果、これらのT細胞は胎児と母体の境界線に最後に到達することになる。 彼らの到着が遅いということは、少なくともこの時点では、リンパ管形成が彼らのインプットを必要としない可能性が高いことを示している。
Gamma/delta DN細胞溶解性T細胞は、妊娠の初期に子宮で発見される。 この場所での彼らの存在は、CXCL16による可能性が非常に高い。 しかし、これらのT細胞の主な機能は、細菌を検出し破壊することであり、高い細胞溶解性を持っている。 したがって、これらの細胞が絨毛膜の破壊を引き起こすことなく、絨毛膜に近接することは珍しいことである 。 絨毛膜を保護するために、CD4+ CD25+ Foxp3+制御性T細胞が大量に脱落膜に存在する理由かもしれない 。 これらの制御性T細胞は、γδDN細胞溶解性T細胞を排除する能力を十分に持っている . Foxp3+制御性T細胞は、子宮に入る最初の免疫細胞の一つであり、γδDN細胞溶解性T細胞が入る前に所定の位置にあることを示していることは注目に値する。 Foxp3+制御性T細胞のレベルは、妊娠中に著しく上昇し、その産生を高める主な受け皿は、デシデュアである。 過剰な末梢性γδDN細胞は流産を引き起こす可能性があるため、このような絨毛膜の保護には上限があることに注意する必要がある。 これらの研究では、γδDN細胞溶解性T細胞の増加が急性細菌感染に起因するものかどうかは報告されていない。 Foxp3+制御性T細胞が流産防止に関与していることの推定的な証拠は、このT細胞のレベルが低下した女性は流産を繰り返すという報告によって示されている。 その主な役割は、多数のサイトカインを産生することである。 これらは、血管内皮増殖因子（VEGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、TNF-β、IFN-γ、およびアンジオポエチンなど、いくつかの例を挙げると . 血液中のNK細胞は細胞溶解性があり、絨毛膜を破壊する能力を十分に持っている。 しかし、γδDN細胞溶解性T細胞とは異なり、排除されることはない。 しかし、γδDN細胞溶解性T細胞とは異なり、排除されるのではなく、非細胞溶解性NK細胞へと変化する。 この変換はTGF-βの制御下にあり、細胞溶解性CD56dim CD16+末梢NK細胞（CD16+ pNK細胞）を非細胞溶解性CD56bright CD16-子宮NK細胞（CD16- uNK細胞）へ変換することになる。 pNK細胞変換のためのTGF-βの最初の供給源は男性であり、TGF-βは射精を介して子宮頸部に到達する . TGF-βはまた、十二指腸間質細胞によっても産生される 。 しかし、TGF-βの全体的な供給は無尽蔵というわけではありません。 射精に由来するTGF-βは明らかな理由で限られており、間質細胞がこのサイトカインを産生する能力は著しく損なわれている。 これは、TGF-βが2つの同時かつ相反する操作に関与しているからである。 pNK細胞をuNK細胞に変換することに加えて、TGF-βは移植にも関与している。 このプロセスにおけるその役割は、十二指腸間質細胞のアポトーシス破壊を開始することである。
Shooner らは、妊娠したラットの子宮の間質細胞が、妊娠の 5 日目と 14 日目の間に TGF-β 誘発性のアポトーシス増加を起こすことを指摘した。 この期間、間質細胞の損失は、2つのアイソフォーム、TGF-β1およびTGF-β2の産生量の減少と相関している。 14日目以降、ストローマ細胞の生存者からは限られた量のTGF-βしか産生されなくなる。 補充がなければ、TGF-βの減少はpNK細胞からuNK細胞への形質転換に深刻な影響を与える可能性がある。 レッドホースは、妊娠したマウスの子宮内膜領域のリンパ管が、胚9.0日目から9.5日目の間に発達を始めることに着目した。 これは、TGF-βが深刻に枯渇する前に、これらのリンパ管がその発達を完了するのに〜5日間あることを示すものだろう。 TGF-βの主要な供給源であるγδDN制御性T細胞は、新しく形成されたリンパ管を介してのみ胎児と母体の界面に到達できるため、この時間枠は重要である。 この特性は、妊娠の維持期間中に明らかになる。 ここで、このサイトカインは、pNK細胞のレベルを制御することによって、リンパ管形成に大きな影響を与える 。 しかし、TGF-αがこの機能を果たしている間、十二指腸間質細胞のアポトーシスを開始することによって、自己破壊が進行している . どちらのプロセスも妊娠の維持に不可欠である。 着床時にこのサイトカインが枯渇する可能性があるのは厄介なことである。 間質細胞のレベルが通常より低い、あるいはTGF-β誘導による間質細胞のアポトーシスがより速い速度で起こるというシナリオを想像することができる。 このような場合、移植は成功しますが、TGF-βが不足すると、リンパ管の形成が変化する可能性があります。 もしそうなれば、γδDN制御性T細胞が胎児-母体界面に到達するのを妨げることになる。 TGF-βの主要供給源の喪失は、pNK細胞のuNK細胞への転換を阻害する可能性がある。 注目すべきは、妊婦のpNKの過剰レベルが自然流産の再発と高い相関があることを報告した多くの研究である。