Dieter Hoelzer, MD, PhD
ドイツ、フランクフルト大学血液内科教授
H&O Burkitt leukemiaの異なる変種について教えて下さい。
DH バーキットリンパ腫とバーキット白血病（成熟型B細胞性急性リンパ性白血病とも呼ばれる）は、細胞遺伝学的異常、表面マーカー、分子遺伝学が同一であります。 バーキットリンパ腫の臨床症状は、より高悪性度の悪性リンパ腫に似ているのに対し、B細胞性ALLは他のALLの亜型に似ています。 さらに、疫学にも大きな違いがあります。 バーキットリンパ腫はアフリカの風土病であり、欧米諸国では稀な疾患である。 HIV感染者では、バーキットリンパ腫は二次的事象として最も優勢な悪性腫瘍の1つです。
バーキットリンパ腫と成熟B細胞性ALLでは、細胞遺伝学的異常が同一である。 後者は8q24染色体が14q32染色体の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に並置されていることを反映しており、最も頻度の低いものは、2p12上の免疫グロブリンカッパ遺伝子座を含む転座t（2；8）（p12；q24）である。
表面免疫グロブリンは成熟B細胞性ALLとバーキットリンパ腫の両方に存在し、その細胞は通常ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）陰性である。 CD19抗原は、CD20抗原と同様に、両疾患の細胞の90％以上に発現しており、特異的な抗体療法の開発につながる可能性があります。
H&O バーキット白血病患者に対する標準治療は何か、そしてその成功例は？
DH 20年前は、成人の成熟B細胞白血病患者には、ALLのためにデザインしたプロトコルを用いて治療していました。 しかし、バーキットリンパ腫で成功したアプローチが登場すると、B細胞性ALLの治療戦略は変化しました。 それ以来、高用量分割アルキル化剤、高用量メトトレキサート（MTX）、高用量シトシンアラビノシドとステロイド、ビンクリスチン、アントラサイクリンなどの「従来の」薬剤を併用した治療プロトコルが開発されてきた。 成人バーキットリンパ腫の治癒率は50%に改善し、成熟B細胞性ALLも改善したが、その程度は低かった。
これらのレジメンの合理的な治療法は、悪性細胞の倍加時間が早いことである。 治療サイクルは約5日間と短く、治療サイクルの間は悪性細胞集団の回復を避けるために短いインターバルしかありません。
H&O 小児レジメンは成人患者にも有効ですか？
DH 成人バーキット白血病／リンパ腫に適用されて成功しているレジメンは、ほぼすべてが小児プロトコルに由来しています。 これらは主にCODOX-M（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、大量メトトレキサート）/IVAC（イホスファミド、エトポシド、大量シタラビン）およびhyper-CVAD（分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）-Ara-C/MTX療法、ドイツ・ベルリン・フランクフルト・ミュンスター（BFM）とフランスのLMB試験におけるものである。 これらのプロトコールにより、小児バーキットリンパ腫・白血病の治癒率は80～90％と高い。3 同じレジメンを成人に適用した場合、治癒率は50％以上改善し、以前の生存率10％未満に比べればかなりの改善であるが、それでも小児の結果には明らかに劣っている。 特に成熟型B細胞性ALLの高齢者（>50歳）では、わずかな改善しか認められませんでした。
H&O バーキット白血病の治療で未解決の問題は何でしょうか
DH 短期集中、大量療法の小児レジメンが大人に適用されると、子どもとは異なり毒性が非常に高く、特に神経毒性や粘膜炎が発生することがわかりました。 これらの毒性は回復までの期間を長くし、その結果、これらの疾患領域では不利となる治療の遅れを招いた。
成人の新しい治療法として、既存の化学療法に抗体療法、特にCD20の発現が高いリツキシマブ（Rituxan、Genentech社）を併用する方法がある。 成人のバーキットリンパ腫／白血病の2つの試験で、生存率が大幅に上昇した。 この試験では、新たに非HIVバーキット白血病、バーキット様白血病・リンパ腫、B細胞性ALLと診断された患者44人（年齢中央値46歳、23％≧60歳）が治療対象となりました。 リツキシマブ375mg/m2
をHyper-CVAD投与1日目と11日目に、メトトレキサートとシタラビン投与1日目と8日目に投与し、合計8回投与しました。 全奏功率（CR）は89％、部分奏功（PR）は2例で、60歳以上の患者さんは全員CRとなりました。 402>
もう一つの試験は、B-NHL/ALL 90レジメンで、リツキシマブと集中化学療法を併用したものである5。 若年患者（<55歳）には1.5 g/m2の高用量MTXが、高齢患者（>55歳）には高用量Ara-Cなしで500 mg/m2のMTXに減量したレジメンが投与されました。バーキット白血病/リンパ腫、B細胞ALL、または原発縦隔拡散大B細胞リンパ腫（DLBCL）の227例が最初の2サイクル後に反応を評価することができました。 CR率は、バーキット白血病/リンパ腫の患者さんで90％、B細胞性ALLの患者さんで83％、原発性縦隔型DLBCL患者さんで69％でした。 15～55歳の患者集団において、全生存率はバーキットリンパ腫で89％、成熟B細胞性ALLで87％であった。
したがって、バーキットリンパ腫/白血病の化学療法戦略は小児患者を対象に検討されたのに対し、抗体療法との併用は現在成人患者集団で開拓され、小児プロトコルに移行する可能性があることがわかる（例：高リスク患者）
成人のバーキットリンパ腫/白血病患者に対する治療結果は大幅に改善したが、現在は二つの大きな問題が存在する。 一つは、奏功率の低い患者を早期に発見することで、結果をさらに向上させるという課題である。 これまで分析されてきた実験的・臨床的パラメーターは、おそらく異なる研究における患者コホートが小規模であることが原因で、リスク不良集団を明確に定義することはできない。 新しいアプローチとして、fluorodeoxyglucose positron emission tomography分析による早期反応者と非反応者の検出が考えられる。 402>
もう一つの大きな問題は、この集中的な化学療法レジメンに伴う毒性の軽減である。 リツキシマブが毒性のパターンと範囲を増加させなかったことは興味深い。 したがって，次のステップは，化学療法のサイクル数を減らすことである（例えば，早期奏効例において）。 しかし、化学療法の回数を減らしても、優れた生存率に影響を与えないことが肝要である。 これは成人のバーキットリンパ腫・白血病の治療で初めて直面する状況であり、以前は小児科の同僚が提起し経験したことです。
H&O 将来、有望と思われる新しい治療法は何でしょうか？
DH 現在のデータや進行中の研究からは、どのように進めるべきかという明確なイメージは湧かないのです。 現在の焦点は、バーキットリンパ腫／白血病における有望な化学療法と抗体療法を標準に近づけることですが、HIV陽性のバーキット患者で成功したように、これらの治療を他の患者にも拡大することです6。新しい治療法としては、CD19に対するものなどの抗体療法を追加し、例えば、ブリナツモマブ（MT-103、Micromet）は特に標的細胞を除去することがわかってきました7。 その他の治療法としては、より明確に定義された早期非奏功者に対する幹細胞移植の改善や、分子標的治療（例：各種阻害剤による）などの新しい治療クラスや原則が考えられます。
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. 大人B細胞急性リンパ性白血病における改善された転帰。 Blood. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90.小児B細胞性新生物における治療の強化：ベルリン・フランフルト・ミュンスターグループトライアルNHL-BFM 90の報告。 Blood. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL) leukemia/lymphoma and mature B.cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL) に対する hyper-CVAD および rituximab chemoimmunotherapy 後の長期転帰。 血液（ASH年次総会抄録）。 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. 縦隔に浸潤した成人バーキットリンパ腫/白血病およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫における高い生存率. 血液（ASH 年次総会抄録）。 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, et al. 成人バーキットリンパ腫における大量化学療法と免疫療法. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. T-celll engaging antibody の超低用量による癌患者の腫瘍退縮.2008.12.12. Science. 2008;321:974-977.