La camptodattilia (MIM 114200) è definita come una contrattura permanente di flessione di una o entrambe le quinte dita alle articolazioni interfalangee prossimali (PIP). Altre dita possono essere colpite, ma il mignolo è sempre coinvolto. Se tutte le dita di entrambe le mani mostrano contratture, alcuni autori chiamano l’anomalia streblodattilia.1, 2, 3, 4 I riferimenti pertinenti suggeriscono che la camptodattilia e la streblodattilia sono usate in modo intercambiabile, mentre la camptodattilia è il termine più comune.5, 6, 7 Un terzo termine, streblomicrodattilia sembra essere riservato al mignolo storto isolato, ma è usato raramente.8
Il fenotipo della camptodattilia può far parte di sindromi definite (Tabella 1). La camptodattilia deve essere distinta dalla contrattura di Dupuytren (MIM 126900), un disordine fibroproliferativo della fascia palmare con grave deturpazione di mani e dita. I cuscinetti delle nocche (MIM 149100), noduli sottocutanei sopra le articolazioni PIP dorsali, sono comunemente associati alla contrattura di Dupuytren, ma possono anche essere osservati in combinazione con la camptodattilia isolata.4, 5
La camptodattilia isolata non è una condizione rara, ma è spesso trascurata soprattutto se è limitata al quinto dito e non interferisce con la funzione della mano. Di solito, la condizione sembra essere sporadica in una famiglia, ma l’esame clinico dei parenti rivela che è una condizione autosomica dominante con penetranza ed espressività variabili. In contrasto con la contrattura di Dupuytren, gli uomini sono più colpiti delle donne.3, 4 Le deformità delle dita, specialmente la camptodattilia, erano presenti nell’arte rinascimentale. Esempi sono il disegno a pennello Betende Hände dell’artista tedesco Albrecht Dürer e i dipinti dell’artista olandese Dirk Bouts.9
Qui, riportiamo un grande kindred tedesco con caratteristiche tipiche di camptodattilia isolata del quinto dito, cuscinetti delle nocche e una preponderanza nelle donne. La circostanza sta segregando come un tratto autosomal dominante ed è stata localizzata al cromosoma 3q11.2-q13.12 dall’analisi di collegamento. Questo locus non è condiviso da nessun’altra sindrome simil-camptodattilia (Tabella 1).
Accertamento della famiglia e caratteristiche cliniche
La famiglia proviene da Hessen, Germania. Tredici membri (8 femmine, 5 maschi) in quattro generazioni successive sono affetti da camptodattilia isolata del quinto dito e cuscinetti delle nocche (Figura 1). Diciannove individui, tra cui nove non affetti, sono stati esaminati fisicamente. Lo stato di ogni individuo è stato accertato in una visita a domicilio. L’esame fisico ha seguito un protocollo standardizzato che includeva un’anamnesi dettagliata. Difetti associati come anomalie facciali, altre contratture articolari o difetti scheletrici non sono stati osservati in nessun membro della famiglia. Campioni di sangue di 17 individui (10 affetti e 7 non affetti) sono stati ottenuti per l’analisi molecolare. Tutti i membri della famiglia hanno fornito il consenso informato scritto secondo il protocollo di studio approvato dal comitato etico dell’Università di Marburg.
Pedigree della famiglia tedesca con camptodattilia autosomica dominante. I soggetti esaminati clinicamente sono rappresentati con una barra orizzontale sopra i simboli. I genotipi di 12 marcatori microsatelliti dal cromosoma 3q sono forniti, raffigurando un aplotipo comune che segrega nei soggetti affetti.
Il fenotipo è caratterizzato da bilaterale, basse dita quinto con contratture all’articolazione PIP senza coinvolgimento di altre dita (Figura 2, Tabella 2). La flessione all’articolazione PIP è accompagnata da iperestensione all’articolazione metacarpofalangea e interfalangea terminale. I soggetti hanno dichiarato che dopo l’età giovanile, la contrattura non progredisce ulteriormente. Inoltre, quasi tutti gli individui affetti hanno cuscinetti sulle nocche delle articolazioni PIP, più evidenti sul quinto dito storto e sulle dita 2-3. I cuscinetti sono meno marcati sull’anulare e non sono mai presenti sul pollice. Questi cuscinetti non sono stati osservati nei membri della famiglia non affetti. Nei membri di sesso femminile, l’anomalia di flessione inizia nella prima infanzia e si deteriora lentamente con l’età. I membri maschi affetti mostrano generalmente un fenotipo più lieve. Gli individui IV-3, IV-7 e IV-9 hanno i cuscinetti delle nocche prominenti sulle dita 2-3 e quelli lievi sull’anulare, rivelando così lo stato clinico. Al momento dell’esame, l’individuo femminile V-4 (età 15 anni) non aveva ancora sviluppato i cuscinetti delle nocche. Gli individui maschi V-5 (8 anni) e V-6 (4 anni) sono stati designati clinicamente incerti poiché non hanno mostrato né camptodattilia né cuscinetti delle nocche. La zigodattilia, 2/3 dei tessuti molli dell’alluce, è stata osservata in tre membri della famiglia (III-2, IV-2 e IV-5) ed è stata considerata casuale.
Fenotipo di camptodattilia osservato nella famiglia tedesca. Contrattura del quinto dito segnato con una testa di freccia, e cuscinetti nocche indicato con frecce piene. (a) Soggetto III-2. (b) Soggetto IV-9.
Genotipizzazione e analisi di linkage
DNA genomico dal sangue è stato estratto secondo i metodi standard. Per mappare il fenotipo in un primo approccio, sono stati selezionati marcatori microsatelliti che fiancheggiano loci candidati per fenotipi simili alla camptodattilia sui cromosomi 1q, 4p, 16q, 17p e 17q (Tabella 1). Nella seconda fase, è stata condotta una scansione dell’intero genoma utilizzando un pannello di 400 marcatori microsatelliti autosomici altamente polimorfici con una distanza media tra i marcatori di 8,7 cM. I metodi di genotipizzazione, comprese le condizioni della PCR, il multiplexing, la separazione degli alleli e lo scoring, sono stati essenzialmente gli stessi descritti in precedenza.10
Per la mappatura fine, sono stati utilizzati 14 marcatori aggiuntivi, nove dei quali sul cromosoma 3q (Tabella 3). Per l’analisi di linkage, la formattazione dei file è stata fatta con Mega2 versione 3.0.11 I calcoli del punteggio LOD a due punti sono stati eseguiti utilizzando il programma MLINK FASTLINK versione 4.1.12, 13 SIMWALK2 versione 2.83 è stato utilizzato per calcolare i punteggi multipunto e per generare gli aplotipi con la massima probabilità.14 Le analisi sono state ripetute con Superlink.15 Il fenotipo è stato codificato come un tratto autosomico dominante con una penetranza di 0.999 e una frequenza di malattia di 0.0001. Le frequenze alleliche dei marcatori sono state assunte uguali. Per evitare un bias della stima di linkage, non è stato permesso che nessun allele fosse <10%.