La via classica
C1 è la prima molecola della cascata del complemento classico e comprende C1q e due molecole di C1r e C1s rispettivamente. C1q si attacca agli anticorpi legati sulla superficie dell’agente patogeno, portando all’attivazione di C1s. C1s scinde C4 presente nel plasma rilasciando C4a e C4b. C4b lega C2, che viene successivamente scisso da C1s. Questo provoca il rilascio di C2b e C2a. C2a rimane associato a C4b per formare la convertasi C3 del percorso classico (C4b2a). C2a nel complesso della convertasi scinde C3 liberando C3a e C3b. Quest’ultimo si lega al complesso della C3 convertasi per formare la C4b2a3b, la C5 convertasi del percorso classico. Questo complesso scinde il C5 portando al rilascio di C5a e C5b. C5b si associa sequenzialmente con C6, C7 e C8 per formare un complesso che si attacca sulla superficie esterna della membrana plasmatica del patogeno. Questo complesso funge da recettore per C9 e promuove anche l’oligomerizzazione di quest’ultimo in un poro (MAC) che permette il libero scambio di ioni e fluidi tra gli spazi extracellulari e intracellulari, portando alla lisi osmotica delle cellule.
La lectina legante il mannano (MBL) e le proteasi seriniche associate alla MBL (MASP) sono coinvolte nella fase iniziale della via della lectina di attivazione del complemento. Il legame di MBL al mannosio e alla N-acetil glucosamina nei microrganismi porta all’attivazione delle MASP, che successivamente scindono C4 e C2. Dopo questi eventi di scissione, l’attivazione della via del complemento continua come nella via classica.
La via alternativa
La via alternativa di attivazione del complemento è in uno stato costante di attivazione a basso livello (nota come tickover). Il C3 viene idrolizzato nel plasma in C3i, che ha molte delle proprietà del C3b. C3i lega quindi la proteina plasmatica, il Fattore B. Il Fattore B legato viene scisso dal Fattore D per produrre Ba e Bb. Ba viene rilasciato e il complesso rimanente composto da C3iBb forma la via alternativa C3 convertasi. La maggior parte del C3b generato dalla convertasi viene idrolizzato. Tuttavia, se il C3b entra in contatto con un microrganismo invasore, si lega e l’amplificazione della via alternativa è promossa dal legame del C3b al fattore B. La proteina plasmatica properdina stabilizza la C3 convertasi per prolungarne l’attività. Il C3b prodotto in questa via produce anche la C5 convertasi, C3bBb3b, che porta alla produzione di C5a e C5b. Nota, il C3b generato nella via classica alimenta la via alternativa per amplificare l’attivazione del complemento.
Inibitori del sistema del complemento
La cascata del complemento è strettamente controllata per proteggere le cellule ospiti da attacchi indiscriminati. Gli inibitori del complemento includono l’inibitore della serina proteinasi del plasma serpin (inattivatore C1). Le proteine plasmatiche, il fattore I e la proteina legante C4 (C4-bp), inibiscono l’attività della convertasi C3 classica. L’attivazione della via classica è inibita anche dalle proteine legate alla superficie, CD55 (noto anche come fattore accelerante del decadimento o DAF), CD35 (noto anche come recettore 1 del complemento o CR1) e CD46 (noto anche come proteina cofattrice di membrana o MCP). La via alternativa è regolata dal Fattore H, CD55 e CD35, che inibiscono la convertasi C3 della via alternativa. Il Fattore I promuove il catabolismo di C3i e C3b (il Fattore H e il CD46 agiscono come cofattori).