Le origini della diversità degli anticorpi
Vi siete mai chiesti come il corpo umano possa riconoscere e combattere un numero enorme di strutture antigeniche nonostante le dimensioni relativamente piccole del nostro genoma? Non siete i soli. Il sistema immunitario è un sistema incredibilmente complesso e meraviglioso che non manca mai di stupire anche i ricercatori più esperti. Se volete capire le origini della diversità anticorpale e come il corpo produce un repertorio anticorpale estremamente diversificato, ecco alcune cose che dovete sapere.
Origini della diversità anticorpale
Sebbene lo studio formale degli anticorpi sia iniziato nel 1890, quando il fisiologo tedesco Emil von Behring e il medico e batteriologo giapponese Kitasato Shibasaburo hanno formulato la teoria dell’immunità umorale, non è stato fino ai primi anni ’60 che il biologo americano Gerald Edelman ha scoperto che gli anticorpi sono costituiti da catene pesanti e leggere legate da un legame disolfuro.
Nello stesso periodo, il biochimico britannico e premio Nobel Rodney Porter caratterizzò le regioni di legame degli anticorpi (Fab) e la coda degli anticorpi (Fc) delle IgG. Altri isotopi di anticorpi sono stati identificati durante questo periodo.
Ci sono due teorie principali sull’origine della diversità degli anticorpi: la teoria della linea germinale e la teoria della diversificazione somatica.
Secondo la teoria della linea germinale, ogni singola struttura della regione variabile dell’anticorpo è codificata in un gene germinale separato. Ha anche sostenuto che il repertorio di anticorpi o immunoglobuline è in gran parte ereditato. Tuttavia, la comunità scientifica ha stabilito che questa teoria non è applicabile negli esseri umani e nei topi, ma sembra accadere negli Elasmobranchi.
D’altra parte, la teoria della diversificazione somatica sostiene che i geni che danno origine agli anticorpi sono generati come i geni ereditati subiscono ampie alterazioni somatiche durante la vita dell’individuo. Mentre questa teoria si è dimostrata in parte vera, dato che l’ipermutazione somatica è ormai ampiamente stabilita, le altre caratteristiche della diversità anticorpale come il riarrangiamento dei geni somatici e la commutazione degli isotipi richiedono ulteriori spiegazioni.
Oltre a queste due teorie principali, ci sono altre teorie che propongono che la diversità anticorpale sia determinata da meccanismi completamente diversi, come quando due o più geni interagiscono per formare una regione variabile dell’immunoglobulina.
La generazione della diversità anticorpale
Il sistema immunitario usa due approcci per riconoscere e attaccare gli agenti patogeni: l’immunità innata e l’immunità adattativa.
Il sistema di immunità innata impiega sistemi generali di riconoscimento dei patogeni (monociti, macrofagi, mastociti, cellule dendritiche, cellule B1, granulociti e cellule linfoidi innate) che, sebbene in gran parte non specifici, sono in grado di attaccare immediatamente i patogeni invasori. In alternativa, il sistema immunitario adattativo, che è in gran parte basato sulle cellule B e le cellule T, ha bisogno di essere attivato dall’antigene prima di poter fare il suo lavoro.
Quindi, come fa esattamente il sistema immunitario a produrre un repertorio diversificato di immunoglobuline in grado di riconoscere quasi ogni struttura antigenica concepibile?
Il corpo non ha bisogno di essere esposto a un antigene per produrre anticorpi. Infatti, può produrre da solo più di 1012 molecole anticorpali diverse (repertorio anticorpale preimmune). In questa fase, la diversità degli anticorpi si realizza attraverso:
- La combinazione delle catene VL e VJ per costruire una catena leggera funzionale, e le catene VH, DH e JH per costruire una catena pesante funzionale.
- Il processo di ricombinazione V(D)J come nucleotidi aggiuntivi sono aggiunti tra i segmenti genici delle catene pesanti e leggere.
- Esclusioni alleliche
- Editing del recettore delle cellule B
- Accoppiamento VH-VL
Il repertorio anticorpale sperimenta anche un aumento esponenziale dopo l’esposizione ripetuta a un antigene. Quando questo accade, le cellule B producono anticorpi con maggiore affinità attraverso un processo noto come maturazione dell’affinità, un fenomeno che è in gran parte attribuito al grande accumulo di mutazioni puntiformi nelle catene pesanti e leggere della sequenza codificante della regione V. Il processo è anche chiamato ipermutazione somatica poiché il tasso di mutazione spontanea è circa un milione di volte maggiore rispetto agli altri geni.
La diversificazione degli anticorpi si ottiene anche attraverso la ricombinazione class-switch (CSR) o commutazione dell’isotipo, un meccanismo biologico che altera il tipo di immunoglobulina che una cellula B produce (ad esempio da IgM a IgG). Nel processo, la regione costante della catena pesante viene alterata mentre la sua regione variabile rimane invariata. In effetti, la specificità dell’antigene non cambia, ma l’anticorpo guadagna la capacità di interagire con diverse molecole effettrici.