Molecular and Clinical Oncology

Introduzione

L’amiloidosi è una rara malattia progressiva che comprende un gruppo di malattie caratterizzate dall’accumulo di depositi patologici di amiloidi nei tessuti. Gli amiloidi sono polimeri proteici formati da unità monomeriche identiche. Gli amiloidi patologici sono solitamente formati da proteine mal ripiegate. I depositi di amiloidi situati intracellularmente o extracellularmente alterano la normale funzione degli organi. Ci sono più di 23 proteine che possono formare fibre amiloidi in vivo (1).

Ci sono due tipi principali di amiloidosi, cioè sistemica e localizzata. L’amiloidosi localizzata è rara e di solito si verifica nella regione della testa e del collo, soprattutto nella laringe e nella trachea (2,3). Il coinvolgimento della lingua è comune nell’amiloidosi sistemica e può essere diffuso come macroglossia o localizzato (4-7). Questo studio presenta un raro caso di amiloidosi localizzata a livello della base della lingua e passa anche in rassegna gli aspetti importanti della letteratura per l’amiloidosi localizzata.

Rapporto del caso

Una donna di 36 anni con una storia di dismenorrea e menorragia dovuta a fibromi uterini è stata inizialmente ricoverata per l’isterectomia nell’ospedale ‘Queen Mary’ di Bucarest, Romania.La sua denuncia era dismenorrea e menometrorragia. L’ecografia uterina era coerente con la diagnosi di fibroidi uterini di 45/6/44 mm. I ginecologi non hanno eseguito l’intervento chirurgico. L’intervento è stato interrotto a causa della difficile intubazione. Una biopsia delle lesioni uterine non era disponibile. Durante il tentativo di intubazione, un tumore della lingua sul lato destro è stato notato, rendendo così l’intubazione difficile e l’isterectomia è stata così interrotta. Successivamente, il paziente è stato indirizzato al Dipartimento Orecchio-Naso-Gola (ENT) dell’Ospedale ‘Queen Mary’ di Bucarest per ulteriori valutazioni.

Al momento della presentazione, il paziente non ha riferito dispnea, disfonia, disfagia, emottisi o disartria. La paziente non ha riferito perdita di peso, febbre, brividi, dolori articolari, cambiamenti della pelle, eruzioni cutanee, intorpidimento o parestesia. Un’analisi della sua storia medica passata ha rivelato la tubercolosi polmonare trattata 10 anni prima (aveva completato il trattamento anti-TB e aveva un recupero completo), ipercolesterolemia, ulcera gastrica e fibroma uterino. Un esame fisico ha rivelato una massa giallastra sulla base della lingua, sul lato destro. La massa era non friabile e di natura morbida. Un’endoscopia flessibile è stata eseguita, rivelando un diametro di circa 2-3 cm e uno spessore di circa 1 cm che occupava la vallecola destra (Fig. 1).

Una risonanza magnetica testa-collo con e senza contrasto ha rivelato una massa polipoide protrusiva con una lunghezza/larghezza/profondità di 20/7/17.8 mm alla base della lingua, a destra, che occupa parzialmente la vallecola destra senza segni evidenti di invasione (Fig. 2). Una biopsia del tumore è stata eseguita utilizzando una pinza bioptica e diversi frammenti bioptici dal tumore sono stati ottenuti.

Un esame lordo ha rivelato molteplici frammenti di tessuto con dimensioni variabili che vanno da 0,5/0,5/0,3 cm e 0,5/0,5/0,5 cm, con un ceroso, amido-come, translucido e firmconsistency. Un esame al microscopio dopo la colorazione con ematossilina e eosina ha rivelato depositi subepiteliali di un materiale di matrice acellulare, extracellulare, eosinofila e omogenea; è stato identificato un infiltrato infiammatorio asparse composto da linfociti e plasmacellule. La colorazione rosso Congo è stata eseguita, rivelando depositi subepiteliali rossi e omogenei (Fig. 3). I depositi subepiteliali omogenei rossi si trasformano in una birifrangenza verde mela sotto la luce polarizzata (ingrandimento, x40 e x4) (Fig. 4). La colorazione immunoistochimica era positiva per il CD20, che indica i linfociti B e i depositi di amiloide lambda a catena leggera, ed era negativa per i depositi di amiloide.

L’ematologo consultato ha eseguito una valutazione approfondita dell’amiloidosi, compresa una radiografia del torace, 2Dechocardiogramma, NT-pro peptide natriuretico cerebrale, fibroscan epatico, immunoelettroforesi e test di Schirmer. I risultati di tutti questi test erano nella norma, senza alcun segno che suggerisse una malattia sistemica. Il paziente ha rifiutato di sottoporsi alla biopsia del tessuto adiposo.

Discussione

La classificazione dell’amiloidosi è spesso basata su criteri clinicopatologici. In questo schema i) l’amiloidosi primaria è sistemica, ma non ha una causa identificabile (Tabella I); ii) l’amiloidosi secondaria è sistemica ed è spesso causata da una malattia cronica, come la tubercolosi o l’artrite reumatoide; iii) l’amiloidosi associata al mieloma multiplo è multisistemica; e iv) l’amiloidosi localizzata è caratterizzata da una mancanza di evidenza di amiloidosi sistemica o malattia cronica sottostante. È da notare che un certo numero di casi di amiloidosi localizzata sono stati associati alla sindrome di Sjögren (8,9).

La classificazione moderna dell’amiloidosi è chimica e si basa sul tipo di proteina che si deposita e si caratterizza come amiloidosi AA o AL. La ‘A’ sta per amiloide, seguita dall’abbreviazione della proteina fibrilla. Per esempio, le proteine delle fibrille a catena leggera sono abbreviate come ‘L’; quindi, ALamiloidosi indica l’amiloidosi a catena leggera (10). L’amiloidosi AL si verifica quando il midollo osseo produce anticorpi anormali che non possono essere scomposti. Gli anticorpi si depositano nei tessuti come amiloide, interferendo con le normali funzioni. AA indica l’amiloidosi A del siero.

L’amiloidosi sistemica è determinata da diversi tipi di depositi amiloidi, come segue: i) l’amiloidosi AA, che ha come precursore l’amiloide A del siero, è l’amiloidosi sistemica più frequente e coinvolge solitamente il fegato, i reni e la milza (11). È implicata in vari disturbi reumatologici, neoplasie ematologiche, disturbi autoimmuni, neoplasie ematologiche (malattia di Hodgkin e linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo), malattie reumatologiche (artrite reumatoide, spondilite anchilosante e artrite giovanileidiopatica), disturbi autoimmuni (psoriasi e artrite psoriasica). La tubercolosi trattata in precedenza e l’infiammazione cronica dovuta a infezioni ricorrenti del tratto respiratorio sono state considerate responsabili dell’amiloidosi AA (12). ii) L’amiloidosi AL (a catena leggera) è un altro tipo di amiloidosi sistemica, in cui la proteina precursore è una catena leggera clonale di immunoglobuline o un frammento di catena leggera. Gli organi coinvolti sono di solito il cuore, i reni, il tratto gastrointestinale, le vie respiratorie e il sistema nervoso periferico. iii) L’AHamiloidosi è prodotta dalle fibrille di sequenze di catena pesante di immunoglobulina. Ci sono anche l’amiloidosi da transtiretina (ATTR), l’amiloidosi da beta 2 microglobuline (Abeta2M) e altri tipi di amiloidosi sistemica.

L’amiloidosi localizzata è formata dalla produzione locale e dal deposito di fibre in diversi tessuti. Nell’amiloidosi localizzata, le plasmacellule secernono immunoglobuline a catena leggera che si sdoppiano e si depositano localmente (13-15).L’amiloidosi AL localizzata (‘amiloidoma’) rappresenta una vera neoplasia plasmacellulare e non uno pseudotumore. In particolare, anche se l’amiloidosi AL localizzata appare come un tumore secondo la definizione classica, la lesione di base è una neoplasia sotto forma di un’espansione clonale di una plasmacellula (3). I siti di sviluppo dell’amiloidosi localizzata includono la vescica, la trachea, i bronchi, la laringe, il tratto gastrointestinale, l’orbita, le tonsille, i linfonodi e la pelle. Uno dei tipi di amiloidosi localizzati più studiati è quello localizzato nel tessuto cerebrale tipico del morbo di Alzheimer (16).

L’eziologia esatta dell’amiloidosi localizzata non è ancora nota. Dato che l’amiloidosi si forma solitamente nelle mucose, è stato suggerito che la reazione prolungata delle plasmacellule del tessuto all’antigene ambientale sia il primo passo (17). Queste cellule reattive esibiscono un aumento della produzione di catene leggere di immunoglobuline che sono amiloidogeniche. La trasformazione di queste catene leggere di immunoglobuline in fibrille insolubili da parte dei macrofagi sembra essere un passo fondamentale nella formazione dell’amiloidoma. Questa teoria è supportata dal fatto che le cellule giganti sono un reperto comune nei casi di amiloidoma localizzato (3).

La laringe è l’organo più coinvolto nell’amiloidosi localizzata di testa e collo. In contrasto con l’amiloidosi sistemica in cui il coinvolgimento della lingua è comune, portando ad un esteso ingrandimento della lingua noto come macroglossia (5), la lingua è raramente un luogo di apparizione per l’amiloidosi localizzata e un piccolo numero di casi è stato riportato (7) e può essere espresso come noduli di accumulo locale di depositi proteici (18). La casistica più estesa è stata pubblicata dalla Mayo Clinic nel 2013; sono stati riportati 6 casi di amiloidosi localizzata della lingua in un periodo di tempo di 42 anni (7).

Il sospetto clinico di amiloidosi richiede una conferma istologica (19). La maggior parte delle amiloidosi orali localizzate sono facilmente biopsiate in anestesia locale. La biopsia del tessuto e l’esame microscopico sono solitamente sufficienti per stabilire una diagnosi. L’amiloide colorata con ematossilina ed eosina in microscopia leggera, appare come una sostanza omogenea eosinofila, amorfa. Tuttavia, dopo la colorazione con rosso Congo e sotto luce polarizzata, rivela una birifrangenza verde mela. Se il risultato è positivo, il passo successivo sarebbe quello di stabilire il sottotipo di amiloidosi, che di solito viene testato utilizzando l’immunofissazione-elettroforesi del siero o delle urine per cercare un disordine clonale. Nel caso di un risultato negativo, l’immunoistochimica è utile per trovare le catene leggere K olamda per confermare un disordine clonale – AL e l’amiloide A per confermare AA. Tuttavia, questo tipo di test non è né specifico né preciso. Gli studi futuri dovrebbero essere eseguiti su una coorte più ampia di pazienti per ottenere risultati più affidabili (20).

L’amiloidosi orale localizzata può essere facilmente trovata sulla lingua, che può essere allargata diffusamente a causa della macroglossia o come depositi nodulari (21). Se il disturbo è esteso, la lingua di solito perde la sua elasticità e può essere soda, fissurata, ulcerata e occasionalmente rossa e dolorosa. La macroglossia è rara nel tipo AA e più frequente nel tipo AL, anche se associare il tipo di amiloide al tipo di presentazione clinica non è raccomandato. La biopsia dei tessuti è obbligatoria per la conferma istologica.

Le raccomandazioni attuali riguardanti la diagnosi di amiloidosi sono le seguenti: i) la colorazione rosso Congo è attualmente il gold standard per la rilevazione dell’amiloide; ii) il tipo di amiloide deve essere identificato microscopicamente o immunoistochimicamente, non solo su studi clinici o del DNA; iii) l’immunoistochimica deve essere eseguita con cautela e il sospetto di amiloidosi deve essere completato con metodi più sofisticati nei centri di riferimento (22).

La prognosi dei pazienti con amiloidosi AL è legata all’estensione della malattia. L’amiloidosi localizzata ha una prognosi eccellente e raramente progredisce verso la malattia sistemica. Uno studio su 606 casi di amiloidosi localizzata in un periodo di 30 anni ha rivelato che solo un caso è progredito a una AL sistemica (4,23). Pertanto, i pazienti con forma localizzata di solito non richiedono un trattamento con terapia sistemica. Gli approcci più comuni includono l’escissione locale, l’ablazione o l’osservazione clinica. L’escissione chirurgica o l’ablazione dell’amiloidoma è di solito il trattamento di scelta ed è indicato per la gestione sintomatica per garantire la pervietà delle vie aeree; tuttavia, la recidiva è frequente e possono essere necessarie revisioni (24).

L’amiloidoma della lingua è una rara presentazione di amiloidosi localizzata. Un numero limitato di casi di amiloidosi localizzata è stato precedentemente riportato per coinvolgere la lingua (2,3), in contrasto con l’amiloidosi sistemica che può comunemente coinvolgere la lingua (4-7).

Questo studio presenta un raro amiloidoma localizzato della lingua. Prendendo in considerazione l’anamnesi, i rilievi fisici, la risonanza magnetica della testa e del collo e i risultati istopatologici, utilizzando la colorazione rosso Congo, è stata fatta la diagnosi di amiloidosi localizzata a catena luminosa della base della lingua. Sebbene la tubercolosi attiva sia associata all’amiloidosi sistemica (2,12), dato che il paziente si è ripreso completamente e le indagini non hanno rivelato alcun segno di amiloidosi sistemica, l’amiloidosi è stata considerata localizzata.

Di solito, l’amiloidosi localizzata non progredisce verso il coinvolgimento sistemico e la prognosi è eccellente. La resezione chirurgica è il trattamento di scelta; tuttavia, il follow-up clinico può anche essere eseguito se le vie aeree non sono compromesse. Nel caso attuale, il piano terapeutico presentato qui era inizialmente la rimozione del tumore tramite laser o elettrocauterizzazione, in suspensionlaryngoscopy; tuttavia, il paziente ha rifiutato. I pro e i contro della procedura sono stati ampiamente discussi con il paziente. Il paziente ha rifiutato il trattamento a questo punto e il follow-up per un ulteriore monitoraggio clinico è stato organizzato. Il follow-up di 2 anni del paziente non ha rivelato alcun cambiamento nella dimensione del tumore, o ulteriore sintomatologia.

In sintesi, i) i casi di amiloidosi localizzata della lingua rimangono rari; ii) la diagnosi di esame sistemico dovrebbe essere basata su prove e indagini necessarie per escludere cause sistemiche di amiloidosi; iii) sebbene gli amiloidomi localizzati possano avere un effetto massa localizzato, la prognosi è complessivamente buona; e iv) l’eziopatogenesi dell’amiloidosi localizzata non è ancora chiara e sono necessarie ulteriori indagini.

Acknowledgements

Non applicabile.

Funding

Nessun finanziamento è stato ricevuto.

Disponibilità di dati e materiali

Tutti i dati generati o analizzati durante lo studio attuale sono inclusi in questo articolo pubblicato o sono disponibili dall’autore corrispondente su richiesta ragionevole.

Contributi degli autori

Tutti gli autori (GM, AE, DE, AOD, SGD, DPV, CN, DASe MM) sono stati coinvolti nell’ideazione e progettazione dello studio. GM, AE e MM hanno contribuito alla raccolta dei campioni. DC, AOD, SGD e DPV hanno eseguito l’analisi statistica. DC, AOD, GM, SD, DPV e MM hanno redatto e scritto il manoscritto. AOD, DC, DAS e CN hanno dato consigli sul disegno sperimentale, interpretato i risultati e rivisto criticamente il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato la versione finale del manoscritto.

Approvazione etica e consenso a partecipare

L’accesso al database per lo scopo di questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale Clinico ‘Santa Maria’, Bucarest, Romania. Poiché l’ospedale in cui il paziente è stato ricoverato è un ospedale universitario, tutti i pazienti ricoverati nel nostro ospedale hanno firmato un consenso scritto in cui accettano che i loro dati medici possano essere utilizzati in studi scientifici.

Consenso del paziente per la pubblicazione

La partecipazione allo studio è stata approvata dalla paziente e lei ha dato il suo consenso alla pubblicazione delle informazioni del paziente qui presentate.

Interessi concorrenti

DAS è il caporedattore della rivista, ma non ha avuto alcun coinvolgimento personale nel processo di revisione, o qualsiasi influenza in termini di giudizio sulla decisione finale, per questo articolo.Tutti gli altri autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

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