Introduzione
La malattia di Cushing è più spesso causata da un microadenoma (di dimensioni inferiori a 1 cm), e la conseguente morbilità e mortalità sono quindi principalmente legate all’elevata secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e alla conseguente ipersecrezione di cortisolo. Il trattamento di scelta è la chirurgia ipofisaria, che nelle mani di chirurghi esperti raggiunge la remissione nel 65-90% dei casi.1 Tuttavia, la recidiva a lungo termine può verificarsi fino al 25% dei casi.2
Se la chirurgia fallisce o si verifica una recidiva, la seconda opzione, oltre alla chirurgia ripetuta, è la radioterapia. Anche se questo trattamento non ha un effetto immediato, raggiunge la normalizzazione dei livelli di cortisolo nel 50-60% dei casi nei successivi tre-cinque anni. Uno svantaggio è la frequente comparsa di ipopituitarismo, così come il rischio, non ancora chiaramente stabilito, di cambiamenti cerebrovascolari e neurocognitivi, e la possibilità di indurre un secondo tumore al cervello.1
La surrenalectomia bilaterale può anche essere considerata perché raggiunge il controllo immediato dell’ipersecrezione di cortisolo, ma richiede una terapia sostitutiva permanente e può indurre la sindrome di Nelson.
Il trattamento medico è necessario per controllare l’ipercortisolismo in varie circostanze:
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Prima della chirurgia per diminuire le complicazioni perioperatorie.
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Quando la chirurgia è controindicata a causa dell’età e/o di comorbidità significative.
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Quando la chirurgia fallisce o si verifica una recidiva.
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Per controllare l’ipercortisolismo in attesa che la radioterapia abbia effetto.
I vari trattamenti farmacologici disponibili sono classificati in tre gruppi a seconda del loro sito d’azione: farmaci che agiscono sulla ghiandola surrenale per inibire la steroidogenesi, farmaci che agiscono direttamente sul tumore pituitario e farmaci che bloccano il recettore dei glucocorticoidi.
Questa revisione sottolineerà i dati più recentemente riportati su queste modalità di trattamento, in particolare per i farmaci con un’azione diretta sul tumore, e solo brevemente menzionare trattamenti più tradizionali che sono già stati esaminati in questa rivista.3
Farmaci con azione inibitoria sulla sintesi surrenalica
La maggiore esperienza di utilizzo è stata ottenuta con farmaci che inibiscono la secrezione di cortisolo. Questi si sono dimostrati altamente efficaci per il controllo degli alti livelli di cortisolo e delle loro manifestazioni cliniche.
Il ketoconazolo
Il ketoconazolo è un farmaco antifungino che, in dosi elevate, diminuisce la produzione di steroidi surrenali attraverso l’inibizione di diversi enzimi come l’11-β-idrossilasi, la 17-idrossilasi e la 18-idrossilasi. Diversi studi hanno dimostrato il valore del ketoconazolo per il trattamento della malattia di Cushing.4-6 A dosi di 200-400 mg due o tre volte al giorno, la normalizzazione rapida e sostenuta dei livelli plasmatici e urinari di cortisolo libero si ottiene nel 70% dei casi. Gli effetti collaterali più comuni includono disturbi gastrointestinali, prurito e alterazioni della funzionalità epatica. Nel 5-10% dei casi, c’è un aumento transitorio delle transaminasi che si risolve dopo la sospensione del farmaco o la diminuzione della dose, o anche nonostante la continuazione del trattamento. Un’altra forma di compromissione del fegato è il cosiddetto coinvolgimento epatico sintomatico, che si verifica in 1:15.000 pazienti. In ogni caso, il trattamento con ketoconazolo richiede il monitoraggio della funzione epatica. Altri effetti collaterali meno comuni sono la ginecomastia e l’ipogonadismo, che sono reversibili dopo l’interruzione o la regolazione del trattamento. Il ketoconazolo dovrebbe essere considerato come il trattamento medico di scelta nella maggior parte dei pazienti con malattia di Cushing.3,7
Metyrapone
Metyrapone inibisce la 11-β-idrossilasi, bloccando la fase finale della sintesi del cortisolo. Ha un’azione rapida, tanto che quando viene assunto ad un dosaggio di 0,5-6g/24h diviso in tre dosi giornaliere, si ottiene una riduzione significativa del cortisolo in 2h.8 La sua efficacia per il controllo della malattia varia, andando dal 75% quando viene valutato nel breve termine e il 18% nel trattamento a lungo termine. Gli effetti collaterali del metyrapone includono vertigini, edema, ipopotassiemia e nausea, ma l’irsutismo e l’acne, causati da elevati livelli di androgeni surrenali, sono gli effetti più significativi. Pertanto, la diminuita efficacia a lungo termine e la necessità di usare altri farmaci per controllare l’irsutismo rendono il metipone un’alternativa di scarso valore per il trattamento a lungo termine. Al contrario, ha dimostrato di essere utile per il trattamento a breve termine.3,6,8-10
LCI699
Come il metyrapone, LC1699 è un potente inibitore della 11-β-idrossilasi (CYP11B1), l’enzima che catalizza l’ultima fase della sintesi del cortisolo.
Di recente sono stati riportati i dati di uno studio preliminare su 11 pazienti con malattia di Cushing e livelli di cortisolo libero urinario più di 1,5 volte superiori al limite superiore di riferimento.11 Il trattamento è stato iniziato con 2 mg due volte al giorno, e le dosi sono state gradualmente aumentate a 5, 10, 20 e 50 mg due volte al giorno per normalizzare i livelli di cortisolo urinario. La durata del trattamento è stata di 10 settimane.
Dei nove pazienti che hanno completato lo studio, otto hanno raggiunto livelli di cortisolo urinario normali, richiedendo una dose media che variava da 5 e 10 mg due volte al giorno. Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, e gli effetti collaterali più comuni sono stati affaticamento (5 pazienti), nausea (4 pazienti), mal di testa (3 pazienti, e ipokaliemia moderata (4 pazienti).
Mitotane
Le azioni del Mitotane non comprendono solo un’azione adrenocorticolitica che inibisce gli enzimi P450c11 e P450scc, ma anche la distruzione mitocondriale e la necrosi delle cellule surrenali. Viene quindi utilizzato principalmente in pazienti con carcinoma surrenale. Nella malattia di Cushing, la dose iniziale è di 0,5 g al momento di coricarsi, con aumenti settimanali di 0,5 g con i pasti fino a raggiungere una dose finale di 2 o 3 g/giorno. L’inizio dell’azione è lento (da 3 a 5 mesi). I livelli circolanti di mitotano devono essere monitorati per accertare se la dose terapeutica viene raggiunta senza causare tossicità. La durata del trattamento varia da 6 a 9 mesi. Poiché non è possibile prevedere il momento di inizio della riduzione del cortisolo, il trattamento deve essere combinato con il prednisone 5 mg. Il trattamento con glucocorticoidi deve essere continuato per diverse settimane o mesi dopo l’interruzione del mitotano. Anche se l’80% dei pazienti risponde al trattamento, la ricaduta a lungo termine dopo la sospensione del farmaco si verifica fino al 60%. A causa di questo, e a causa della possibilità di sviluppare la sindrome di Nelson, il mitotane dovrebbe essere usato nella sindrome di Cushing per i pazienti precedentemente o concomitantemente trattati con radioterapia ipofisaria. Gli effetti collaterali, principalmente gastrointestinali e neurologici, sono comuni. Questo, combinato con la complessa gestione del farmaco richiesto, impone serie limitazioni all’uso del mitotane.3,9,10
Etomidato
Etomidato è un derivato imidazolico usato come anestetico a breve durata d’azione per via endovenosa. È un potente inibitore della 11-β-idrossilasi che è stato usato in alcuni casi gravi per ottenere una rapida riduzione dei livelli plasmatici di cortisolo.3,10,12Trattamenti combinati
L’uso combinato di ketoconazolo e metyrapone è una pratica standard quando la normalizzazione del cortisolo plasmatico non è stata raggiunta con nessuno dei due farmaci da solo. D’altra parte, gli effetti additivi o sinergici della combinazione permettono di ottenere gli stessi risultati con dosi più basse, minimizzando così i potenziali effetti collaterali.
Sono stati recentemente riportati i risultati della combinazione di mitotane, metyrapone e ketoconazolo in pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente avanzata (quattro con malattia di Cushing e sette ectopici).13 Un significativo miglioramento clinico, con una rapida riduzione del cortisolo libero urinario, è stato visto a 24-48 ore dall’inizio del trattamento, e questo effetto è stato mantenuto durante il follow-up. In sette pazienti il ketoconazolo e il metyrapone sono stati interrotti a 3,5 mesi, e i livelli di cortisolo libero urinario hanno continuato ad essere controllati con il solo mitotane. L’intervento chirurgico è stato eseguito in cinque pazienti, che hanno ottenuto una remissione post-operatoria. Quattro dei pazienti hanno recuperato la funzione surrenale dopo la sospensione del mitotane. Gli effetti collaterali più comuni includevano effetti gastrointestinali, ipopotassiemia e significativi aumenti di LDL-C e GGT. La tossicità epatica ha portato alla sospensione del ketoconazolo in un paziente. Quindi, quando il trattamento eziologico immediato non è possibile nella sindrome di Cushing ACTH-dipendente a causa della gravità della malattia, il trattamento combinato con mitotane, metyrapone e ketoconazolo può essere un’alternativa efficace alla surrenalectomia bilaterale.
Farmaci con azione centrale sulla secrezione di ACTH
Negli ultimi anni, la ricerca sul trattamento medico della malattia di Cushing si è concentrata principalmente sulla ricerca di farmaci con azione diretta sulla secrezione di ACTH. Pasireotide
Gli adenomi ipofisari secernenti ACTH esprimono recettori per la somatostatina, principalmente recettori di sottotipo 5, ma anche recettori di sottotipo 1 e 2.14,15 L’attivazione del sottotipo 5 inibisce la secrezione di ACTH.
Gli analoghi della somatostatina attualmente disponibili, octreotide e lanreotide, mostrano un’alta affinità per il sottotipo sst2 e un’affinità marginale per il sottotipo 5. Questo spiega, almeno in parte, la loro mancanza di efficacia per il trattamento della malattia di Cushing.
Pasireotide è un nuovo analogo sperimentale della somatostatina con un’azione multi-recettore, mostrando un’alta affinità per i sottotipi sst1, 2 e 5. Rispetto all’octreotide, pasireotide ha un’affinità in vitro 40, 30 e 5 volte maggiore per i recettori sst5, 1 e 3 rispettivamente, e un’affinità due volte maggiore per sst2.16 A causa di queste differenze di affinità, si può prevedere che pasireotide abbia un maggiore effetto inibitorio della secrezione ormonale rispetto all’octreotide in cellule che esprimono sottotipi di recettori della somatostatina diversi da sst2.
Studi preclinici in vitro con analoghi della somatostatina
In colture di cellule corticotrofiche di ratto, il trattamento con somatostatina nativa non è in grado di diminuire la secrezione di ACTH. Tuttavia, la secrezione ridotta si verifica quando la cultura viene eseguita in un mezzo privo di glucocorticoidi. Così, la presenza di glucocorticoidi sembra diminuire l’effetto inibitorio della somatostatina sulla secrezione di ACTH attraverso la downregulation dei siti di legame della somatostatina.17
Studi in vitro su adenomi ipofisari secernenti ACTH e su una linea cellulare di tumore corticotrofo murino (atT-20) mostrano che il pasireotide inibisce sia il rilascio di ACTH basale che quello stimolato dal CRH e che questo effetto non è influenzato dal pretrattamento con desametasone. Al contrario, l’effetto inibitorio di octreotide, oltre ad essere inferiore, è stato quasi completamente bloccato quando il trattamento precedente è stato somministrato con desametasone.18 Tutto quanto sopra suggerisce che sst2 può essere downregolato dai glucocorticoidi, compreso l’ipercortisolismo endogeno, e che sst5 è più resistente alla downregulation indotta dai glucocorticoidi.
Quindi, la maggiore efficacia sul rilascio di ACTH degli agonisti sst5 rispetto agli agonisti sst2 preferenziali potrebbe dipendere dalla riduzione dell’espressione sst2 indotta dai glucocorticoidi. Questo suggerisce anche che l’inibizione del rilascio di ACTH e, quindi, di cortisolo attraverso sst5 può ripristinare l’espressione sst2, che si tradurrebbe in pasireotide avere un effetto maggiore.19
Studi in adenomi ipofisari umani secernenti ACTH suggeriscono che il pasireotide ha un effetto non solo sulla secrezione, ma anche sulla proliferazione, anche se in alcuni adenomi, come nell’acromegalia, questi effetti possono essere dissociati.20
Studi di efficacia clinica
Studi clinici condotti con octreotide e lanreotide hanno dimostrato la loro mancanza di efficacia. Tuttavia, alcuni studi hanno trovato che l’octreotide può diminuire la secrezione di ACTH nella sindrome di Nelson. Questo può essere spiegato dalla mancanza di downregulation di sst2 indotta dai glucocorticoidi.10
I risultati di uno studio multicentrico di fase 3 con pasireotide sono stati recentemente riportati.21 Sono stati selezionati per lo studio pazienti con malattia di Cushing con livelli di cortisolo libero urinario almeno 1,5 volte superiori al limite superiore normale, che non erano suscettibili di intervento chirurgico, che non erano stati sottoposti a radioterapia nei 10 anni precedenti e che non avevano alterazioni campimetriche dovute a compressione chiasmatica, colelitiasi sintomatica o valori di emoglobina glicosilata superiori all’8%. Un totale di 162 pazienti è stato randomizzato. Di questi, 82 pazienti sono stati assegnati a ricevere 600μg, e 80 a ricevere 900μg due volte al giorno per via sottocutanea. Al mese 3, i pazienti che avevano livelli di cortisolo libero urinario non superiori al doppio del limite superiore normale e che non superavano il loro valore basale hanno continuato con la stessa dose, mentre il dosaggio di tutti gli altri pazienti è stato ulteriormente aumentato di 300μg due volte al giorno. Questo trattamento è stato continuato fino al mese 6. Dal mese 6 al mese 12 c’è stata una fase open-label in cui il dosaggio poteva essere aumentato fino a 1200μg due volte al giorno se i livelli di cortisolo libero urinario erano sopra il limite superiore di riferimento.
I livelli di cortisolo libero urinario si sono normalizzati nel 20% circa dei pazienti (12 degli 82 pazienti assegnati al gruppo 600μg e 21 degli 80 pazienti assegnati al gruppo 900μg). La normalizzazione è stata raggiunta più frequentemente nei pazienti con livelli basali non superiori a cinque volte il limite superiore normale. La riduzione media del cortisolo libero urinario era di circa il 50% al mese 2, ed è rimasta stabile in entrambi i gruppi. Inoltre, sono state ottenute riduzioni complessive dei livelli sierici e salivari di cortisolo e dei livelli di ACTH. Gli effetti clinici includevano la riduzione del peso e della pressione sanguigna22 e il miglioramento dei test sulla qualità della vita.23
Sicurezza e tollerabilità
In questo studio, i tassi di effetti collaterali gastrointestinali (diarrea 58%, nausea 52%, dolore addominale 24%) e colelitiasi (30%) erano simili a quelli visti con altri analoghi della somatostatina.
Tuttavia, è stata riscontrata una maggiore frequenza di comparsa o peggioramento dell’iperglicemia, nonostante una riduzione della secrezione di cortisolo. In studi condotti su volontari sani, il pasireotide ha diminuito la secrezione di insulina e incretina (GLP-1 e GIP), mentre la sensibilità all’insulina non era apparentemente influenzata.24 In uno studio di fase 2 nella malattia di Cushing, l’iperglicemia è stata riscontrata nel 36% dei pazienti. È stata dimostrata la soppressione della secrezione di insulina, ma non ha avuto alcun effetto significativo sulla secrezione di glucagone.25
Nel suddetto studio di fase 3, i livelli di glucosio e di emoglobina glicosilata sono aumentati subito dopo l’inizio del trattamento e sono rimasti più o meno stabili per il resto dello studio. L’emoglobina basale media era del 5,8% ed è aumentata al 7,2% e al 7,4% nei gruppi trattati con 600 e 900μg, rispettivamente. Tra i pazienti che non avevano diabete mellito prima dell’inizio dello studio, il 48% aveva valori di emoglobina glicosilata del 6,5% o superiori alla fine dello studio. Dei 129 pazienti che non hanno ricevuto un trattamento antidiabetico prima dell’ingresso dello studio, 53 (41%) hanno richiesto l’inizio di almeno un farmaco antidiabetico durante lo studio, e 21 dei 33 pazienti (64%) che stavano ricevendo farmaci antidiabetici prima dell’inizio dello studio hanno richiesto un trattamento aggiuntivo. Non si è verificato alcuno scompenso come chetoacidosi o stato iperosmolare.
Un’estensione di 24 mesi di questo studio recentemente riportata non ha trovato alcun peggioramento o aumento della percentuale di pazienti con iperglicemia.26
Un risultato interessante di questo studio è stato che sia la risposta al trattamento che l’iperglicemia si sono verificati poche settimane dopo l’inizio dello studio e sono rimasti stabili nel tempo. Di conseguenza, la decisione di continuare o meno lo studio o di aggiungere altri farmaci potrebbe essere presa poche settimane dopo l’inizio dello studio in base all’efficacia o agli effetti avversi.
Agonisti della dopamina. Cabergolina
La dopamina è una catecolamina con varie proprietà fisiologiche, in particolare la neurotrasmissione e il controllo della secrezione ormonale. I recettori della dopamina (DR) appartengono alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati alla proteina G. Esistono cinque sottotipi (D1-D5) di DR, divisi in gruppi D1-like (D1, D5) e D2-like (D2-D4). I recettori D1 hanno un effetto stimolante, mentre i recettori D2 sono solitamente associati a un’azione inibitoria.27
I DR sono distribuiti in molti tessuti. Non ci sono dati conclusivi che dimostrino che la secrezione di ACTH sia direttamente regolata dai recettori della dopamina nelle normali cellule corticotrofiche umane.28 Tuttavia, è noto che il lobo ipofisario intermedio dei ratti è sotto il controllo inibitorio dei neuroni dopaminergici ipotalamici. Nell’uomo, il lobo intermedio è una struttura rudimentale, ma sembra avere alcune funzioni biologiche.29 Gli adenomi corticotrofici che hanno origine qui possono avere una maggiore risposta ai farmaci dopaminergici.28
I recettoriDR2 sono stati trovati fino all’80% degli adenomi ipofisari corticotrofici umani, e la loro presenza mostra una buona correlazione con la secrezione di ACTH. Negli adenomi corticotrofi in vitro con alta espressione di DR2, i tassi di inibizione acuta del rilascio di ACTH del 43% e 60% sono stati visti con bromocriptina e cabergolina rispettivamente. Al contrario, gli adenomi che non esprimono DR2 non hanno risposto agli agonisti della dopamina.30
Studi di efficacia clinica
I primi studi con agonisti della dopamina nella malattia di Cushing sono stati condotti con bromocriptina. La diminuzione della secrezione di ACTH è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti, ma solo una minoranza ha avuto una risposta sostenuta.10
Si prevedeva che la cabergolina ottenesse risultati migliori a causa della sua maggiore capacità di legarsi ai recettori D2 e della sua più lunga emivita.
Uno studio a breve termine (tre mesi) in 20 pazienti con malattia di Cushing trattati con una dose settimanale di 3 mg ha mostrato una diminuzione significativa dei livelli di cortisolo libero urinario nel 60% dei pazienti, dei quali il 40% ha raggiunto la normalizzazione.30 Un’estensione di questo studio31 ha mostrato che la cabergolina, somministrata per 24 mesi ad una dose che andava da 1 a 7 mg settimanali, ha mantenuto il controllo della secrezione di cortisolo nel 40% dei casi. I miglioramenti della pressione sanguigna e della tolleranza al glucosio sono stati raggiunti anche nella maggior parte dei pazienti.
Sono state riportate altre serie con campioni di pazienti più piccoli. In una di queste, comprendente 12 pazienti trattati per sei mesi con una dose di 2-3 mg settimanali, la normalizzazione dei livelli di cortisolo libero urinario è stata raggiunta in tre pazienti.32 In un’altra serie in cui a otto pazienti sono state somministrate dosi di 0,75-3 mg settimanali per 20-28 settimane, i livelli di cortisolo libero urinario si sono normalizzati nel 38% dei pazienti e sono diminuiti in un ulteriore 38%.27
Sicurezza e tollerabilità
La cabergolina è un farmaco che è stato usato per anni per altre indicazioni, e sono quindi disponibili ampie informazioni sulla sua tollerabilità. La questione più controversa è il suo effetto a lungo termine sulle valvole cardiache, in particolare quando usato a dosi più elevate, come nel morbo di Parkinson. Il fatto che dosi più elevate di quelle usate nel prolattinoma sono di solito richieste nella malattia di Cushing solleva qualche incertezza sui potenziali effetti collaterali cardiaci a lungo termine.10
Nessun effetto collaterale grave è stato visto nella serie più grande di cui sopra.31 Sono stati riportati solo due casi di pressione alta associata a grave astenia che ha richiesto la sospensione del trattamento a 12 e 18 mesi. Sono stati riportati anche astenia transitoria e instabilità che non hanno richiesto l’interruzione del farmaco.
Combinazioni con analoghi della somatostatina e agonisti della dopamina
A causa della presenza di recettori DR e sst negli adenomi corticotrofici umani, il trattamento combinato con agonisti della dopamina e analoghi della somatostatina come cabergolina e pasireotide sembra logico, e farmaci chimerici come la dopastatina (BIM-23A760) potrebbero essere usati in futuro.
Feelders et al.33 hanno condotto uno studio di 80 giorni in cui il pasireotide è stato inizialmente somministrato come monoterapia e la cabergolina e il ketoconazolo a basso dosaggio sono stati aggiunti in sequenza rispettivamente a 4 e 8 settimane, man mano che si raggiungeva la normalizzazione dei livelli di cortisolo urinario. Questo approccio ha raggiunto la normalizzazione nel 90% dei pazienti. La monoterapia con pasireotide ha normalizzato il cortisolo libero urinario in 5 dei 17 pazienti (29%). L’aggiunta di cabergolina ha portato alla normalizzazione in altri quattro pazienti (24%), e tutti gli altri pazienti, tranne uno, hanno sperimentato una riduzione media del 48% dei livelli di cortisolo urinario. L’aggiunta di ketoconazolo ha portato alla normalizzazione del cortisolo urinario in sei pazienti aggiuntivi (35%).
In un altro studio, l’aggiunta di ketoconazolo alla cabergolina ha anche aumentato la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione del cortisolo urinario.32
Quindi, una combinazione di farmaci con effetti additivi o potenzianti sembra essere un approccio ragionevole per ottenere una maggiore efficacia e rendere possibile una diminuzione del dosaggio e degli effetti avversi.
Acido retinoico
L’acido retinoico è stato usato per trattare vari tipi di cancro. I suoi effetti antiproliferativi e inibitori dell’ACTH sono stati dimostrati sia in vitro che in animali da esperimento. L’efficacia dell’acido retinoico nella malattia di Cushing deve essere confermata in studi clinici.34
Agonisti del recettore PPAR-γ
L’identificazione dei recettori nucleari PPAR-γ nei tumori ipofisari secernenti ACTH sia nel topo che nell’uomo e l’osservazione che il trattamento con rosiglitazone, un agonista PPAR-γ, aveva un effetto antiproliferativo e un effetto sulla secrezione di ACTH in questi tumori ha suggerito i benefici dell’uso dei glitazoni nella malattia di Cushing.35
Sono stati riportati alcuni studi clinici con un piccolo numero di pazienti che forniscono risultati contrastanti. Due di questi studi con il rosiglitazone nella malattia di Cushing hanno mostrato una riduzione del cortisolo e dell’ACTH in una parte dei pazienti. In uno studio, l’uso di rosiglitazone 8-16mg/die in 14 pazienti ha ottenuto una riduzione del cortisolo e dell’ACTH e la normalizzazione del cortisolo libero urinario in sei pazienti dopo 30-60 giorni di trattamento, ma nessuna risposta è stata osservata in nessuno degli altri pazienti.36 In un altro studio in cui a 10 pazienti sono state somministrate dosi da 4 a 16mg per periodi da 1 a 8 mesi, sono state osservate risposte in quattro pazienti, ma la normalizzazione è stata raggiunta in un solo paziente.37 Al contrario, nessun miglioramento è stato visto nel cortisolo e nell’ACTH in uno studio sul rosiglitazone in cui cinque pazienti hanno ricevuto 45 mg per 30 giorni.38
Antagonisti del recettore dei glucocorticoidiMifepristone (RU-486)
Mifepristone è l’unico antagonista del recettore dei glucocorticoidi disponibile. Raggiunge un rapido miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipercortisolismo. Il principale svantaggio del mifepristone è che aumenta l’ACTH e il cortisolo riducendo il feedback negativo, e questi parametri non sono quindi utili per valutare la sua efficacia. Inoltre, favorisce la comparsa di ipokaliemia perché non blocca l’attività dei mineralocorticoidi.
Ci sono alcuni rapporti sull’uso del mifepristone nella malattia di Cushing dopo il fallimento di altri trattamenti.39-41 È principalmente indicato quando vi è una mancanza di efficacia o intolleranza di altri trattamenti, in particolare nei pazienti con sintomi psichiatrici secondari all’ipercortisolismo.42
Sono stati recentemente riportati i risultati di uno studio multicentrico statunitense che ha utilizzato il mifepristone per 24 settimane dopo il fallimento di altre modalità di trattamento in 50 pazienti con sindrome di Cushing (43 adenomi ipofisari secernenti ACTH). I pazienti con diabete mellito di tipo 2/intolleranza al glucosio (29) o pressione alta (21) sono stati arruolati nello studio. Sono stati osservati miglioramenti nella glicemia basale e nell’emoglobina glicosilata (riduzione media da 7,4 a 6,3). Nel gruppo con pressione alta, la riduzione della pressione diastolica è stata vista nel 38% dei pazienti. È stata osservata una significativa riduzione complessiva del peso e l’87% dei pazienti ha sperimentato un miglioramento clinico globale. Gli effetti avversi più comuni erano affaticamento, nausea, mal di testa, ipopotassiemia, dolori articolari, vomito, edema e ispessimento endometriale nelle donne.43
Conclusione
A causa dell’alta morbilità e mortalità causata dall’ipercortisolismo, dovrebbero essere disponibili farmaci efficaci per controllare la malattia quando la chirurgia non è curativa. I farmaci attualmente disponibili con un’azione sulla steroidogenesi surrenale sono molto utili, ma la perdita di efficacia o gli effetti collaterali spesso causano problemi per quanto riguarda il loro uso a lungo termine. I nuovi farmaci ad azione centrale attualmente in fase di sperimentazione possono forse consentire un migliore uso a lungo termine, ma sembrano ancora essere meno che ideali. Una maggiore comprensione delle caratteristiche biologiche e molecolari di questi tumori, e la caratterizzazione di ogni singolo tumore, dovrebbe consentire lo sviluppo di farmaci più selettivi in futuro.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.