Alfentanil
Alfentanil, een krachtig, kortwerkend analoog van fentanyl, wordt snel gedistribueerd naar de hersenen en centrale organen en vervolgens snel herverdeeld naar verder gelegen plaatsen. Het is ongeveer een vierde zo krachtig als fentanyl en heeft een derde van de werkingsduur. Na een eenmalige bolusinjectie resulteert het verlaagde distributievolume van de drug in een aanzienlijk kortere eliminatiehalfwaardetijd. De lage oplosbaarheid in lipiden zorgt voor een geringere penetratie van de bloed-hersenbarrière. De concentratie in hersenweefsel is beduidend lager dan die in plasma. De duur van het verdovende effect lijkt te worden bepaald door de herverdeling en de eliminatie. Het herverdelingsprincipe werkt bij een kleine infusie met één dosis, terwijl de eliminatie het effect bepaalt van een grote bolus, een meervoudige infusie met kleine doses of een continue infusie. Alfentanil wordt in de lever gemetaboliseerd door oxidatieve N-dealkylering en O-demethylering in het CYP3A4-systeem (Yun et al., 1992). De farmacologisch inactieve metabolieten worden in de urine uitgescheiden (Camu et al., 1982), met als belangrijkste metaboliet noralfentanil. Het metabolisme van alfentanil wordt gekatalyseerd door CYP3A3/4 en CYP3A5 (Klees et al., 2005). Interindividuele verschillen in de expressie van dit cytochroom en zijn gevoeligheid voor inducers en remmers kunnen de verklaring zijn voor de klinische variabiliteit in de kinetiek en dynamiek van alfentanil (Kharasch en Thummel, 1993). Hoewel sekseverschillen in CYP-activiteit het metabolisme van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, konden Kharasch e.a. (1997) in een studie bij jonge vrouwen geen verschillen vinden in de klaring van alfentanil op verschillende dagen van de menstruele cyclus. Verschillen in CYP-activiteit kunnen de farmacokinetiek van alfentanil aanzienlijk beïnvloeden, met name de contextgevoelige halveringstijd. Gebruikmakend van normale, lage en hoge CYP3A4 activiteit, hebben Kharasch en anderen (1997b) door middel van computersimulaties gepostuleerd dat alfentanil zich vergelijkbaar kan gedragen met remifentanil (hoge CYP3A4 activiteit) of fentanyl (lage CYP3A4 activiteit) (Fig 6-19).
Eiwitbinding heeft een significante invloed op de farmacokinetiek van alfentanil. Alfentanil is voor 88% tot 95% eiwitgebonden in het plasma en is onafhankelijk van concentratie en bloed pH. Het plasma-eiwit dat het meest verantwoordelijk is voor de binding van alfentanil is α1-acid glycoproteïne. Bij volwassenen treden veranderingen op in de binding en in de farmacokinetiek van alfentanil tijdens en na cardiopulmonaire bypass (Hug, 1984). Ziekten zoals eindstadium nier- of leverfalen kunnen de eiwitbinding van opioïden bij kinderen veranderen. Davis en anderen (1989b) onderzochten de effecten van lever- en nieraandoeningen op de bindingskarakteristieken van alfentanil. Vergeleken met de gezonde kinderen hadden patiënten met een nierziekte een significante afname in eiwitbinding (89,2 ± 5,4% versus 93,1 ± 3,2%), een toename in α1-zuur glycoproteïne concentratie (108,8 ± 44,3 versus 71,8 ± 30.7 mg/dL), en geen verandering in albumineconcentratie (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dL), terwijl patiënten met leveraandoeningen een significante afname in eiwitbinding hadden (85,9 ± 6,2% versus 93,1 ± 3,2%), geen verandering in α1-zuur glycoproteïneconcentratie (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dL), en een afname in albumineconcentratie (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dL). De binding van alfentanil is bestudeerd bij volwassen brandwondenpatiënten en daarbij werd een toename van 90% tot 94% eiwitbinding geconstateerd (Macfie et al., 1992). Omdat alfentanil sterk eiwitgebonden is, kunnen zelfs kleine veranderingen in de vrije fractie van het geneesmiddel duidelijke farmacodynamische effecten hebben bij patiënten met nier- of leverfalen.
De farmacokinetiek van alfentanil is zowel bij volwassenen als bij kinderen bestudeerd, maar er is beperkte informatie beschikbaar voor kinderen van verschillende leeftijden. De beperkte, leeftijdsafhankelijke, ontwikkelingsfarmacokinetische gegevens voor alfentanil zijn weergegeven in tabel 6-13. In een studie van Meistelman e.a. (1987) hadden kinderen van 5 ± 1,1 jaar een significant kleiner verdelingsvolume en een kortere eliminatiehalfwaardetijd, maar vergelijkbare klaringswaarden vergeleken met jongvolwassen patiënten van 31 ± 4 jaar. Gorskey e.a. (1987) constateerden geen verschil in distributievolume, eliminatiehalfwaardetijd of klaring bij zuigelingen van 3 tot 12 maanden in vergelijking met kinderen van 1 tot 14 jaar. Roure e.a. (1987) stelden daarentegen vast dat kinderen van 33 ± 18 maanden een snellere klaring en eliminatiehalfwaardetijd hadden, maar vergelijkbare distributievolumes als volwassenen. Zoals Maitre e.a. (1987) opmerkten in bevolkingsonderzoeken naar de farmacokinetiek van alfentanil bij volwassenen, kunnen verschillen in de farmacokinetische profielen tussen de pediatrische onderzoeken verband houden met de grote variabiliteit van alfentanil tussen patiënten. Davis e.a. (1989a) hebben de farmacokinetiek van een eenmalige bolus alfentanil bij pasgeboren premature kinderen en oudere kinderen bestudeerd. In hun studie hadden premature pasgeborenen een aanzienlijk langere eliminatiehalfwaardetijd (525 ± 305 versus 60 ± 11 minuten), een langzamere klaringssnelheid (2,2 ± 2,4 versus 5,6 ± 2,4 ml/kg per minuut) en een groter distributievolume (1,0 ± 0,39 versus 0,48 ± 0,19 L/kg) dan waargenomen bij premature pasgeborenen.19 L/kg) dan bij de oudere kinderen (fig. 6-20).
In een rapport over de invloed van de zwangerschapsduur op de farmacokinetiek van alfentanil bij pasgeborenen, constateerden Killian e.a. (1990) geen verandering in de kinetiek van alfentanil tussen premature en voldragen kinderen. Wiest e.a. (1991) onderzochten de kinetiek van alfentanil bij neonaten na een laaddosis en een variabele continue infusie route. Niet-compartimentele analyse toonde een klaringssnelheid van 3,24 mL/kg per minuut, een verdelingsvolume van 0,54 L/kg en een eliminatiehalfwaardetijd van 4,1 uur. Zij stelden echter een effect vast van alfentanilplasmaconcentratie en plasmaklaring.
De effecten van nierinsufficiëntie en cirrose op de kinetiek van alfentanil werden bestudeerd bij volwassen en bij pediatrische patiënten. Chauvin e.a. (1987a) hebben de farmacokinetiek van alfentanil bestudeerd bij volwassen patiënten met chronisch nierfalen. De waarden van de klaring en de halfwaardetijd voor alfentanil waren vergelijkbaar bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij controlepatiënten, maar de steady-state distributievolumes van alfentanil waren significant groter bij patiënten met nierinsufficiëntie dan bij controlepatiënten. Echter, wanneer de kinetische waarden voor alfentanil werden gecorrigeerd voor eiwitbinding, waren de steady-state distributievolumes en klaringsnelheden van ongebonden geneesmiddel vergelijkbaar in beide groepen patiënten.
De effecten van cirrose op de farmacokinetiek van alfentanil bij volwassenen werden aangetoond door Ferrier en anderen (1985). Cirrotische patiënten hebben een lagere totale plasmaklaring (1,60 versus 3,06 ml/kg per minuut) en een langere terminale eliminatiehalfwaardetijd (219 versus 97 minuten), maar een vergelijkbaar distributievolume (0,390 versus 0,355 L/kg) in vergelijking met controlepatiënten.
In tegenstelling tot de studies bij volwassenen lijkt de farmacokinetiek van alfentanil bij kinderen met cholestatische leverziekte of nierziekte in het eindstadium die op het punt staan een lever- of niertransplantatie te ondergaan, niet te worden beïnvloed door het ziekteproces (Davis et al., 1989b). Of dit verschil samenhangt met leeftijd of met de onderliggende pathofysiologie van de ziektetoestanden blijft onbeantwoord.
Zoals andere narcotica veroorzaakt alfentanil een verschuiving naar rechts in de responscurve van de ademhaling. Hoewel deze verschuiving dosisafhankelijk is, verdwijnen de ventilatoire depressieve effecten 30 tot 50 minuten na toediening van de dosis (Kay en Pleuvry, 1980; Kay en Stephenson, 1980).
Goldberg e.a. (1992) merkten op dat bij gezonde volwassen patiënten langdurige toediening van alfentanil soms resulteerde in arteriële zuurstofdesaturatie en depressie van de hypercapneïsche ademhalingsdrang, ook al waren de patiënten gemakkelijk wakker te krijgen. Spierstijfheid kan optreden bij snelwerkende opiaten zoals fentanyl, sufentanil en alfentanil. Pokela en anderen (1992) hebben gerapporteerd dat rigiditeit optreedt bij pasgeborenen na toediening van alfentanil.
De cardiovasculaire effecten van alfentanil werden beoordeeld tijdens zowel lage- als hoge-dosis infusies (Kay en Pleuvry, 1980; Kay en Stephenson, 1980). Bij doses van 150 mcg/kg namen de hartfrequentie, de gemiddelde arteriële druk en de systemische vasculaire weerstand af. De pulmonale capillaire wiggedruk, pulmonale vaatweerstand, rechteratriumdruk en pulmonale arteriële druk namen licht toe (Kramer e.a., 1983).
De neuro-endocriene stressrespons met alfentanil is bestudeerd bij volwassenen. Alfentanil onderdrukt de stressrespons onvolledig. Hooggedoseerde alfentanil kan de GH, ADH, en cortisol respons op bypass afzwakken. Epinefrine- en norepinefrineconcentraties zijn verhoogd bij het begin van de bypass (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
Bij kinderen stelden Meretoja en Rautiainen (1990) vast dat bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar orale flunitrazepam premedicatie en een alfentanil bolus van 20 mcg/kg gevolgd door een continue infusie van 0,5 mcg/kg per minuut adequate sedatie opleverden voor spontaan ademende kamerluchtpatiënten die een hartcatheterisatie ondergingen. Bij deze patiënten veranderden de hemodynamische variabelen minder dan 11%.
Bij volwassenen hebben Ausems en Hug (1986) de Cp50-waarden van alfentanil voor verschillende chirurgische en anesthesiestimulaties bepaald (fig. 6-21). Met behulp van deze plasma Cp50-waarden voor volwassenen kunnen de initiële bolus- en infusiesnelheden voor kinderen worden geschat.