De EU-GMP Guide Annex 16 “Certification by a Qualified Person and Batch Release” debuteerde op 15 april 2016. De Bijlage crediteert de certificering van een partij voor vrijgave als de primaire taak voor de Gekwalificeerde Persoon (QP). Voordat een partij wordt gecertificeerd en vrijgegeven, moet de QP persoonlijk erkennen dat aan de operationele verantwoordelijkheden is voldaan en dat het geneesmiddel voor onderzoek (GVO) in de EU kan worden gebruikt.
Bijlage 16 identificeert 21 verantwoordelijkheden die volledig door de QP moeten worden geëvalueerd voordat het geneesmiddel wordt vrijgegeven.1 Als beheerders van klinische leveringen moeten we de eindverantwoordelijkheid nemen voor de prestaties van een GVO tijdens studiegebruik. Regelgeving wordt vaak gepresenteerd als een richtlijn, waarbij het aan de lezer wordt overgelaten waar de lat moet worden gelegd. Leg je de lat te hoog, dan loop je het risico dat de termijn voor de vrijgave van het kwaliteitsbewijs wordt verlengd; leg je de lat te laag, dan zal dat gevolgen hebben voor de uiteindelijke vrijgave van het kwaliteitsbewijs.
Een aantal veel voorkomende valkuilen die zijn geïdentificeerd:
- Huidige aanvraag voor klinische proeven (CTA) en IMP-dossiernummer zijn niet beschikbaar of zijn niet correct gekruist
- Voldoende stabiliteitsgegevens zijn niet beschikbaar om toegewezen houdbaarheidstermijn te ondersteunen
- Audits voor alle fabricage- en testfaciliteiten niet beschikbaar of CAPA’s (correctieve en preventieve actieplannen) zijn niet afgesloten
Dus waar moeten we beginnen?
Voer een QP-risicobeoordeling uit van uw toeleveringsketen
Europa heeft marktspecifieke kwaliteitseisen waaraan moet worden voldaan voordat het geneesmiddel mag worden gebruikt. In Europa moeten alle geneesmiddelen worden gecertificeerd voor vrijgifte in overeenstemming met de eisen van de EU Good Manufacturing Practices (GMP), door een QP. De volledige toeleveringsketen van begin tot einde moet worden gedocumenteerd in een toeleveringsketenkaart (zie diagram 1) en op risico’s worden beoordeeld. Dit omvat alles van actief farmaceutisch ingrediënt (API) tot eindproduct van het geneesmiddel.
Gebruik van consultants en derden
Wanneer u een consultant of derde inschakelt voor aspecten van uw activiteiten met betrekking tot de vrijgave van een QP, is het van essentieel belang dat de consultant voldoende is opgeleid in alle aspecten van de toeleveringsketen waaraan hij wordt gevraagd mee te werken. Het betrekken van een QP bij het proces is altijd in het voordeel van de sponsor. De sponsor moet ook cv’s van consultants vastleggen die aantoonbare ervaring op het gebied van betrokkenheid laten zien.
Een robuuste toeleveringsketen zal doorgaans meerdere QP’s omvatten die in verschillende stadia van het fabricageproces betrokken zijn. Wanneer er meerdere QP’s bij betrokken zijn, is een “QP to QP”-overeenkomst vereist. “Het delen van verantwoordelijkheden tussen QP’s met betrekking tot de conformiteit van een partij moet worden vastgelegd in een document waarmee alle partijen formeel hebben ingestemd. “2
U kunt te maken krijgen met situaties waarin QP’s weigeren om een dergelijke overeenkomst aan te gaan. Als dit zich voordoet, is het belangrijk dat uw onderneming en elk van de QP’s tot overeenstemming komen, zodat de geest van de “QP to QP”-overeenkomst wordt gehandhaafd. Het is ook belangrijk om dit in alle kwaliteitsovereenkomsten op te nemen om eventuele gevolgen voor de vrijgave van QP’s te omzeilen.
Prepar a QP Study Summary and Supply Chain Map
Bij het evalueren van QP’s heeft Dynavax ontdekt dat elke QP een voorkeur heeft voor de organisatie en indeling van de QP study summary en zal een voorkeurssjabloon leveren voor gebruik door klantbedrijven. In de samenvatting van het QP-onderzoek is het belangrijk om achtergrondinformatie over de klinische proef te documenteren, waaronder een kopie van het onderzoeksprotocol. Daarnaast moet een overzicht van de toeleveringsketen (zie schema Regulatory Expectations of Supply Chain) worden verstrekt.
Understand Regulatory Expectations of your Supply Chain
“De volledige toeleveringsketen van werkzame stof en geneesmiddel tot aan het stadium van certificering is gedocumenteerd en beschikbaar voor de QP. Dit omvat alle productielocaties van de grondstoffen, verpakkingsmaterialen voor het geneesmiddel en alle andere materialen die bij de risicobeoordeling van het fabricageproces van cruciaal belang worden geacht. “4
Het is ook verplicht achtergrondinformatie te verstrekken over het gvo dat door de QP moet worden vrijgegeven. Van u wordt verwacht dat u gedetailleerde informatie verstrekt over alle fabricagelocaties, met inbegrip van locaties waaraan taken zijn uitbesteed, waarvan wordt aangenomen dat ze van invloed kunnen zijn op de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het product. Dit wordt verduidelijkt door een formele risicobeoordeling voor de toeleveringsketen uit te voeren.
Voor de geneesmiddelsubstantie (DS) wordt van u verwacht dat u informatie verstrekt over de fabricage en de tests. Voor het geneesmiddel wordt onder meer verwacht: productielocatie, goedgekeurde testlocaties van derden, vrijgave van het product, stabiliteits-/houdbaarheidstests, informatie over de klinische verpakkingslocatie, informatie over de etiketteringslocatie en natuurlijk informatie over de opslag.
Beschikbaarheid van auditverslagen, auditgegevens en vertrouwelijkheid
In bijlage 16 wordt speciale nadruk gelegd op de goedkeuring van auditverslagen. Voor sponsors die met derde partners produceren, kan dit een bijzondere uitdaging zijn, omdat de beoordeling van auditrapporten door de kwaliteitscontroleur waarschijnlijk niet is opgenomen in uw vertrouwelijkheidsovereenkomsten met derde partners. Verwacht tegenwerking van derden en zorg voor een evenwicht tussen de noodzaak van beoordeling door de QP en de bezorgdheid van derden.
In de toekomst, als u van plan bent om studies in de EU uit te voeren, neem dan een clausule op in uw kwaliteitsovereenkomst die beoordeling van auditrapporten door uw QP toestaat voor studies die zich zullen uitstrekken tot in EU-landen, en onderworpen zullen zijn aan QP vrijgave. Gebruik waar mogelijk ook een QP voor audits door derden om vragen over de aanvaardbaarheid van de audit in de EU te omzeilen.
“De QP moet toegang hebben tot alle documentatie die de beoordeling van de uitkomst van de audit en het blijvende vertrouwen in de uitbestede activiteit vergemakkelijkt. “3
Voor alle buiten de EU gevestigde locaties moeten ondersteunende auditgegevens worden verstrekt. Eisen van de bevoegde autoriteit in de EU:
- De audits van de locatie van de leverancier moeten in de afgelopen drie jaar zijn uitgevoerd
- De audits worden uitgevoerd door een QP uit de EU
- Startmaterialen voldoen aan en de toeleveringsketen is beveiligd, met inbegrip van GMP-beoordelingen door derden
- De nodige audits zijn uitgevoerd en de auditrapporten zijn beschikbaar
- De uitgevoerde fabricage en beproeving voldoen aan de GMP van de EU
- De fabricage- en beproevingsprocessen zijn gevalideerd
- Wijzigingen zijn geëvalueerd en onderzoeken zijn voltooid
Als alternatief, een verklaring van een EU-QP waarin wordt bevestigd dat een locatie volgens de GMP-normen van de EU werkt en de data van audits die deze verklaring ondersteunen, kunnen worden verstrekt.
QP-vrijgave
Na het verstrekken van de genoemde informatie aan uw QP, kan de productvrijgave worden overwogen. Uiteindelijk verloopt de vrijgave door de QP in twee stappen:
Stap 1: De “Verklaring van gekwalificeerde persoon inzake gelijkwaardigheid met GMP van de EU voor gvo’s die in derde landen zijn vervaardigd (artikel 13, lid 3, onder b), van Richtlijn 2001/20/EG)”. De verklaring wordt ingediend samen met de door de opdrachtgever ingediende CTA. In de verklaring van de bevoegde keuringsinstantie verklaart de bevoegde keuringsinstantie dat de partij voldoet aan de GMP-normen van de EU en aan de CTA van de EU. Met deze goedkeuring wordt het lot na goedkeuring van de CTA vrijgegeven aan de opdrachtgever voor gebruik in de proef.
Stap 2: vrijgave door sponsor/regelgever kan plaatsvinden zodra de opdrachtgever in het bezit is van alle vereiste goedkeuringen van een land, waardoor het lot voor dat land wordt vrijgegeven. Voor niet-EU-landen certificeert de QP alleen de naleving van de GMP-normen, waardoor het mogelijk is de QP voor die landen vrij te geven nog voordat CTA-aanvragen zijn ingediend. Wanneer de QP ervan in kennis is gesteld dat alle goedkeuringen zijn verleend, kan het gvo naar locaties in de EU worden verzonden en kan met de inschrijving voor de studie worden begonnen.
Lessen uit het verleden
- Begin nu al voorbereidingen voor Annex 16
- Bedenk al in een vroeg stadium de vereisten voor klinische proeven in de EU
- Begrijp alle aspecten van uw toeleveringsketen en documenteer deze volledig
- Benader uw volledige toeleveringsketen op uniformiteit van geneesmiddel en geneesmiddel
- Bespreek de behoeften van uw bedrijf met meer dan één QP
- Gebruik uw gekozen QP(‘s) vroeg in het vrijgaveproces van uw EU QP
- Zorg voor reserve QP(‘s) in geval van onvoorziene noodsituaties
Samenvatting
Annex 16 staat nog in de kinderschoenen en de verwachtingen van QP’s zullen blijven evolueren. Wees niet verbaasd als de verwachtingen van uw QP tijdens het QP-vrijgaveproces veranderen. Zorg daarom dat u alles schriftelijk vastlegt, werk uw kwaliteitsovereenkomsten bij met activiteiten voor het vrijgeven van QP’s en wees vooral geduldig en laat voldoende tijd over.
Robert Bronstein
Director, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- De volledige lijst met QP-verantwoordelijkheden is te vinden in Sectie 1.7 van de EU-richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, bijlage 16: Certificering door een gekwalificeerd persoon en vrijgave van charges http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP aan QP gedeelde verantwoordelijkheden3 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Vertrouwen op derden voor audits Section 2.2 IV, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Supply Chain Section 1.7.2, EU-richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, bijlage 16: Certificering door een bevoegd persoon en vrijgifte van charges