Disorders
Anxiolytic Disorders and Major Depression
Proposed Anxiolytic Function of Central CRF2 Receptors
Eén van de hypothesen betreffende de functie van centrale CRF2 receptoren is dat zij een anxiolytisch effect uitoefenen door de door CRF1 receptor activering teweeggebrachte anxiogene effecten tegen te gaan. hypothese over de functie van centrale CRF2 receptoren is dat zij een anxiolytisch effect uitoefenen door de anxiogene effecten van CRF1 receptor activatie tegen te gaan Kishimoto e.a. (2000), Bale en Vale (2004), Reul en Holsboer (2002). De hypothese dat CRF2 receptor activatie anxiolytisch en/of antidepressief werkt, wordt ondersteund door de volgende bevindingen: (1) Muizen met een gerichte deletie van het CRF2 receptor gen vertoonden verhoogd angst- en/of depressieachtig gedrag na blootstelling aan laboratorium stress paradigma’s, evenals overdreven ACTH afgifte Bale et al (2000), Bale and Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Daarentegen vertoonden homozygote muizen met CRF1-receptor knock-out een duidelijk verminderde CRF- en stress-geïnduceerde ACTH-afgifte en geen angstig gedrag Bale en Vale (2004), Coste e.a. (2001a), Heinrichs en Koob (2004). (2) Toediening van de selectieve CRF2 receptor antagonist antisauvagine-30 verhoogde angstig gedrag bij proefdieren Kishimoto e.a. (2000). (3) Toediening van een CRF2 receptor antisense oligonucleotide verhoogt angstig gedrag Isogawa et al (2003). (4) Toediening van een selectieve CRF2 receptor agonist verminderde angstig gedrag Valdez et al. (2002), Valdez et al. (2003), Venihaki et al. (2004).
Voorgestelde anxiogene/depressogene rol van centrale CRF2 receptoren
Ander onderzoek suggereert dat centrale CRF2 receptor activatie een belangrijke rol speelt in het faciliteren van angst- en depressie-achtig gedrag Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Deze hypothese wordt ondersteund door de volgende studies: (1) Intracerebroventriculaire (icv) injectie van een selectieve CRF2 receptor agonist verhoogde angst-achtige gedragingen Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventriculaire of plaatsspecifieke injectie van een CRF2-receptorantagonist verminderde angstig gedrag Risbrough e.a. (2003), Pelleymounter e.a. (2002), Bakshi e.a. (2002), Takahashi e.a. (2001). (3) Plaats-specifieke centrale toediening van een CRF2 receptor antisense oligonucleotide verminderde angst-achtig gedrag Ho et al (2001). (4) Intracerebroventriculaire toediening van een selectieve CRF2-receptorantagonist heeft een CRF-geïnduceerd anorexigen gedragssyndroom omgekeerd, bestaande uit verminderde locomotorische activiteit, toegenomen bevriezingsgedrag, toegenomen piloerectie en verminderde voedselinname Pelleymounter et al (2000). (5) Intra-dorsale raphe nucleus (DRN) toediening van een selectieve CRF2 receptor antagonist blokkeerde dosis-afhankelijk de gedragseffecten van onontkoombare shock (d.w.z. aangeleerde hulpeloosheid), terwijl een selectieve CRF1 receptor antagonist geen effect had Hammack et al (2003b). Verder veroorzaakte toediening van de selectieve CRF2 receptor agonist urocortine 2 dosis-afhankelijk de gedragsveranderingen geassocieerd met een onontkoombare shock Hammack e.a. (2003b). Intra-DRN injectie van lage doses CRF die bij voorkeur CRF1 receptoren kunnen activeren blokkeerde de gedragseffecten veroorzaakt door intra-DRN injectie van urocortine 2 Hammack et al. (2003a).
Annormale CRF Receptor Signaling en affectieve stoornissen bij de mens
Individuen met de volgende stoornissen of angstige persoonlijkheidskenmerken vertonen markers die geassocieerd worden met hyperactieve CRF systemen: majeure depressie Arborelius e.a. (1999), Keck e.a. (2004), Gold e.a. (1986), Zobel e.a. (2000); paniekstoornis Abelson en Curtis (1996a), Abelson en Curtis (1996b), Coplan e.a. (1998), Wedekind e.a. (2000), Bandelow e.a. (2000), Leyton e.a. (1996); affectieve stoornissen geassocieerd met ongunstige vroege levenservaringen Heim en Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); pediatrische trait anxiety Kagan en Snidman (1999); volwassen en pediatrische posttraumatische stressstoornis (PTSD) Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Hoewel onderzoek heeft gesuggereerd dat hypersecretie van CRF en CRF1 receptor sensitisatie als gevolg van deficiënte homologe desensitisatie in het centrale zenuwstelsel bijdraagt aan de pathofysiologie van ernstige depressie en angst Arborelius e.a. (1999), Dautzenberg en Hauger (2002), Gold e.a. (1986), Zobel e.a. (2000), is er weinig bekend over de bijdrage van abnormale CRF2 receptor signalering aan menselijke angst- en depressieve stoornissen.
Cardiovasculaire ziekten
Agonist-geïnduceerde activering van cardiale CRF2(b) receptoren heeft aangetoond anti-apoptotische en cardioprotectieve effecten op cardiomyocyten uit te oefenen tijdens ischemie/reperfusieschade via ERK1/2-p42/p44 MAP kinase en PI-3 kinase pathways Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). De cardioprotectieve werking van CRF2(b) receptor signalering is in verband gebracht met verminderde expressie van een specifiek calcium-ongevoelig fosfolipase A2 enzym en een up-regulatie van mRNA en eiwit niveaus van het mitochondriale ATP-sensitieve inward rectifying kalium kanaal Kir6.1 mogelijk via een MEK1 mechanisme Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Urocortine 1 geïnduceerde CRF2 receptor activatie kan cardiomyocyten beschermen tegen hypoxie/reoxygenatie door expressie te induceren van het cytoprotectieve heat shock eiwit hsp90 via een MEK1/2 mechanisme Brar et al (2002a). Recentelijk heeft infusie van urocortine 2 om CRF2(b) receptoren in het hart te activeren de linker ventrikel functie en cardiale output bij cardiomyopathische muizen aanzienlijk verbeterd Bale et al. (2003), Bale et al. (2004). Deze belangrijke bevindingen suggereren dat selectieve CRF2 receptor agonisten mogelijk therapeutisch kunnen zijn bij patiënten met een acuut myocardinfarct of congestief hartfalen. CRF2(b) receptor signalering via PI-3 kinase en de Akt pathway kan echter zowel hypertrofische als cardioprotectieve effecten op het hart uitoefenen Chanalaris et al (2005). Bovendien is een hogere urocortine 1 expressie vastgesteld in de linker ventrikel van patiënten met gedilateerde cardiomyopathie Nishikimi et al (2000). Daarom zou de ontwikkeling van CRF2 receptor agonisten met een hoge cardioprotectieve en lage hypertrofische werking kunnen leiden tot nieuwe cardiale farmacotherapie.
Andere perifere aandoeningen
Omdat urocortine 3 de pancreas secretie van insuline en glucagon kan stimuleren via een CRF2 receptor mechanisme Li et al (2003), kunnen CRF2 receptor agonisten mogelijk een rol spelen bij de behandeling van diabetes. Terwijl de massa van geatrofieerde skeletspieren aanzienlijk toeneemt bij wild-type muizen die met sauvagine worden behandeld, zijn CRF2 receptor knockout muizen niet in staat om de skeletspiermassa na atrofie te laten toenemen Hinkle et al (2003). Daarom kan een behandeling met CRF2 receptor agonisten mogelijk gunstig zijn voor het omkeren van spieratrofie bij skeletspieren.