Arthus Reaction to Recombinant Hepatitis B Virus Vaccine

Abstract

Een ernstige, lokale, inflammatoire, late-fase reactie vergezeld van huidnecrose trad op nadat een zuigeling een intramusculaire injectie had gekregen van recombinant hepatitis B virusvaccin. Het klinische verloop en het uiterlijk van de huiduitslag waren typisch voor een Arthus-reactie. Hoewel niet identiek aan dit geval, bieden eerder gerapporteerde gevallen van complement-gemedieerde reacties die optraden na hepatitis B-virusinfectie of vaccinatie theoretische ondersteuning voor deze diagnose.

Recombinant hepatitis B-virus (HBV) vaccin is veilig en immunogeen gebleken wanneer het werd toegediend aan zuigelingen en kinderen. Ernstige bijwerkingen van dit vaccin zijn wereldwijd slechts zelden gemeld. Wij melden een ongewoon ernstige huidreactie van het Arthus-type die optrad na toediening van recombinant HBV-vaccin.

Verslag van het geval. Medio juli 1992 beviel een moeder, na een ongestoorde zwangerschap, via een keizersnede van een vrouwelijk kind van 3380 g in een contractziekenhuis van het Kaiser Permanente Medical Center in Fresno, Californië. Het kind werd voldragen geboren. De normale verzorging van de pasgeborene omvatte een intramusculaire injectie van 1 mg vitamine K, en het kind werd op de tweede dag van zijn leven uit het ziekenhuis ontslagen. Luieruitslag en blepharitis leidden tot 2 bezoeken aan de praktijk, maar beide aandoeningen verdwenen voordat de pasgeborene op de leeftijd van 16 dagen naar de kliniek werd gebracht voor een routineonderzoek van 2 weken, waarvan de resultaten normaal waren. Het gewicht van de zuigeling nam toe tot 3480 g (50e percentiel) terwijl zij koemelkvoeding (Isomil; Abbott Laboratories) kreeg. Een eerste dosis van 0,5 ml HBV-vaccin (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) werd intramusculair toegediend in de rechter deltaspier.

Resultaten van een 2-maanden well-baby onderzoek, medio september uitgevoerd in de Kaiser Permanente medische kantoren, waren normaal. De ouders meldden echter niet dat de zuigeling 2 weken eerder naar de spoedafdeling van een plaatselijk kinderziekenhuis was gebracht vanwege projectiel braken. Op het moment van het onderzoek woog het kind 4520 g (50e percentiel). Het kind kreeg Similac (Abbott Laboratories) met ijzer en gaf te veel voeding. Het kind moest soms overgeven, waarvoor orale rehydratatievloeistof werd voorgeschreven. De inenting werd verschoven naar de volgende week.

De volgende dag meldden de ouders echter aan een andere arts dat het kind sinds de leeftijd van 2 weken had gebraakt. Er werden geen acute tekenen van uitdroging waargenomen, en slechts een milde anemie (hemoglobinegehalte, 9,8 g/dL ) en trombocytose (aantal bloedplaatjes, 472 × 103 cellen/μL ) waren aanwezig.

Een contrastonderzoek van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, uitgevoerd 4 dagen na het bezoek aan de tweede arts, toonde een matige gastro-oesofageale reflux zonder obstructie, waarvoor de eerste arts metoclopramidehydrochloride (Reglan; Robins) voorschreef, dat werd gegeven in een dosering van 0,11 mg/kg 3 maal daags. Het braken verdween.

Twee dagen later, op de leeftijd van 73 dagen, werd de zuigeling teruggebracht naar de kliniek voor de geplande immunisatie. Ze kreeg een tweede dosis van 0,5 ml HBV-vaccin (Engerix-B) intramusculair geïnjecteerd in de linker deltaspier plus 0,5 ml difterie-tetanus-pertussis (DTP)-vaccin (Connaught Laboratories) intramusculair geïnjecteerd in de linker voorste dij, 0.5 ml Haemophilus influenzae type b conjugaatvaccin (Praxis Biologics) intramusculair geïnjecteerd in de rechter voordij, en 1 ml oraal poliovirusvaccin (Lederle Laboratories). Er werden geen onmiddellijke problemen vastgesteld en het kind werd naar huis gebracht.

Toen het 3 uur na de vaccinatie wakker werd, was het kind prikkelbaar, huilde luid en was rusteloos en ontroostbaar en weigerde de fles te nemen. Het kind werd binnen 4 uur na vaccinatie teruggebracht naar het kantoor van de arts en leek behoorlijk ziek. De resultaten van het lichamelijk onderzoek toonden een polsslag van 190 slagen/min, een ademhalingsfrequentie van 60 ademhalingen/min met huilen, een bloeddruk van 88/52 mm Hg, en een zuurstofverzadigingsniveau van 87% bij het inademen van kamerlucht. Tachypneu en tachycardie waren aanwezig. De distale ledematen waren bleek en koel. Een uitslag met kleine blaasjes werd gezien op de linker wang en op de linker laterale dij naast de plaats van DTP-vaccinatie. Het kind huilde aanhoudend op een hoge toon. De initiële diagnose was een anafylactische reactie secundair aan de DTP-vaccinatie, en epinefrine werd subcutaan toegediend. Op dit punt in de zorg werd de oorspronkelijke verbandstrook verwijderd van de vaccinatieplaats op de linker deltaspier. Een grote eschar van 1,5 cm × 1,0 cm (figuur 1), die niet contralateraal van de vaccinatieplaats aanwezig was, werd opgemerkt. De oorspronkelijke verbandstrips leken niet door de ouders te zijn verwijderd.

Hoewel de toestand van de zuigeling stabiel bleef, werd ze electief overgebracht naar het plaatselijke kinderziekenhuis, waar ze 4 dagen verbleef. Bij opname waren de enige abnormale laboratoriumresultaten een matig verhoogd totaal aantal leukocyten (18,4 × 106 cellen/L), een verhoogd niveau van onrijpe granulocyten (14%), en een lichte hyperkaliëmie (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L). Kweek van een monster genomen van de necroseplaats leverde een paar milde kolonies van coagulase-negatieve stafylokokken op. De consulterende plastisch chirurg adviseerde plaatselijke wondverzorging zonder debridement. Er werd contact opgenomen met het bureau voor kinderbescherming van Fresno County om een onderzoek in te stellen, maar er werden geen aanwijzingen gevonden voor fysiek misbruik.

Na ontslag werd het kind 4 weken na het verdwijnen van de reactie gezien voor evaluatie en routinematige verzorging van de baby. Difterie- en tetanustoxoïden en acellulair pertussisvaccin, H. influenzae type b vaccin, en oraal poliovirusvaccin werden zonder complicaties toegediend. De diagnose van de toestand van het kind wees uit dat zij “allergisch” was voor het HBV-vaccin. De huidlaesie genas uiteindelijk tot keloïdstatus. De resultaten van een kwantitatieve test voor antilichamen tegen HBV-oppervlakteantigeen waren negatief (d.w.z. antilichamen waren niet aantoonbaar door EIA), de totale IgE-spiegel was normaal, en er werden geen andere allergieën vastgesteld.

Discussie. Het is aangetoond dat recombinant HBV-vaccin veilig is voor volwassenen en kinderen. Lokale reactie op vaccinatie treedt op op de injectieplaats, maar placebogecontroleerde studies hebben uitgewezen dat pijn op de injectieplaats niet vaker voorkwam bij gevaccineerde patiënten dan bij degenen die placebo kregen. Ernstige bijwerkingen hebben huidnecrose van het hier gerapporteerde type niet omvat.

Erythema nodosum is gerapporteerd voor te komen na vaccinatie met zowel serum-afgeleid als recombinant HBV-vaccin. Omdat erythema nodosum ook is opgetreden na natuurlijke infectie, kan dergelijk erythema een auto-immuunreactie op HBV-oppervlakteantigeen zijn. Wanneer het vaccin intradermaal wordt toegediend, treedt een klinisch significante, persisterende huidreactie op. In 1 studie , na 6 maanden follow-up, had 67% van de gevaccineerde patiënten een zichtbare macule, en 18% had een geïndureerde laesie; biopsiestalen toonden perivasculaire lymfohistiocytaire infiltraten met verschillende gradaties van vasculitis.

Deze vertraagde overgevoeligheidsreacties op HBV-oppervlakteantigeen zijn ongewoon en ontwikkelen zich gewoonlijk niet zo intens of snel als in het huidige geval het geval was. Een Arthus reactie verklaart onze bevinding beter. Hoewel Arthus-reacties uitgebreid zijn bestudeerd bij dieren en slechts zelden zijn gemeld na immunisatie, zijn deze reacties gemeld na huidtesten met tetanustoxoïd en na toediening van insuline . De artusreactie treedt gewoonlijk op na intradermale injectie (in tegenstelling tot ons geval, waarbij de toediening intramusculair geschiedde) van een antigeen bij een geprimeerde gastheer die een hoog gehalte aan CF-antilichamen heeft. Bij dieren bereikt de acute hemorragische ontstekingsreactie een maximale intensiteit binnen 2-6 uur, en het gebied kan necrotisch worden. De reactie treedt iets langzamer op bij mensen, bij wie zij binnen 2-10 uur optreedt en na 8-24 uur haar maximum bereikt. Acuut ontstekingsinfiltraat van neutrofielen, vaatbeschadiging en endotheelcelproliferatie zijn histologische bevindingen. Afzetting van immunoglobuline, complement, en fibrine treedt op.

Arthusreacties zijn complement- en neutrofielenafhankelijk. De vorming van immuuncomplexen door de ontmoeting van antigeen en antilichaam in de vaatwand activeert de klassieke route van de Arthusreactie. Er worden vaste C3-fragmenten en de anafylatoxines C3a en C5a gegenereerd, die de vasculaire permeabiliteit verhogen, neutrofiele invasie van de vaatwand veroorzaken, en hemorragische vasculitis induceren. Een meer bekend type van gegeneraliseerde Arthus reactie is serum ziekte, die complement consumptie, urticarial en morbilliformerupties, koorts, lymfadenopathie, synovitis, en proteïnurie omvat .

Een andere manifestatie van vaccin-gerelateerde Arthus reactie is atypisch mazelen syndroom, dat zich voordeed bij kinderen die waren ingeënt met gedood mazelenvaccin en vervolgens werden besmet met natuurlijke mazelen. Deze kinderen hadden een abrupt begin van koorts gevolgd door de vorming van huiduitslag, en veel van deze kinderen hadden ook longontsteking en pleurale effusie. Monsters verkregen toen deze kinderen een biopsie van de huidlaesie ondergingen toonden een gecombineerde Arthus en vertraagde overgevoeligheidsreactie . De kinderen hadden een gedeeltelijke, maar niet beschermende, antilichaamrespons op gedood mazelenvaccin; natuurlijke mazelen induceerde een overdreven en onevenwichtige antilichaamrespons die resulteerde in atypisch mazelen syndroom.

We kennen geen eerdere meldingen in de biomedische literatuur van een Arthusreactie op recombinant HBV-vaccin. Dit geval is ook ongewoon vanwege de aanwezigheid van “satelliet” huiduitslag op andere plaatsen dan de vaccinatieplaats, het snelle begin van necrose, en de afwezigheid van aangetoonde antilichamen tegen HBV-oppervlakte-antigeen. Het optreden van de uitslag op verschillende plaatsen en de mate van huidnecrose illustreren de ernst van deze reactie, die het gevolg kan zijn geweest van het lekken van het vaccin in of op de huid op het moment van toediening. De afwezigheid van anti-HBV-antilichamen kan deze Arthus-reactie in verband brengen met die welke optreedt bij het atypische mazelen-syndroom, waarbij een ander niet-beschermend en, misschien, CF-antilichaam wordt gevormd nadat de eerste dosis vaccin is toegediend in een afzonderlijke injectie; dit antilichaam veroorzaakt dan een antilichaam-antigeen-complex-gemedieerde reactie.

Aternatieve hypothesen voor de oorzaken van deze huidreactie zouden kunnen zijn: een ander vaccin dat in een aparte injectie op dezelfde plaats is toegediend, besmetting van ofwel de afzonderlijke injectieflacon ofwel de gehele partij vaccin, of lichamelijk misbruik van het kind. Echter, onze routine praktijk, het secundaire computer dossier van immunisaties (dat de plaats van injectie en het lotnummer van het vaccin bevat), en mondelinge bevestiging door de verpleegkundige die de vaccinaties toediende ondersteunen allen het primaire document dat aantoont dat HBV vaccin intramusculair werd toegediend op de huidplaats waar de reactie optrad. Onze medische groep had >1000 doses van hetzelfde lot HBV-vaccin gekocht en had dit al enkele maanden in gebruik voordat deze episode zich voordeed. Gedurende deze periode werden geen andere ongewone reacties waargenomen, en de fabrikant meldde geen ongewone bijwerkingen als gevolg van het gebruik van de partij vaccin. Toen de kinderarts de ouders vroeg naar de reactie op de injectieplaats, ontkenden zij de plakstrip te hebben verwijderd of warmte, chemicaliën of kruidenremedies op de plaats te hebben gebruikt. Bovendien vond het personeel van de kinderbescherming geen bewijs van wangedrag van de ouders.

Acknowledgments

Wij danken Gregg T. Pullen voor het helpen met fotografie, en we danken de Medische Redactieafdeling van het Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, Californië) voor het verlenen van redactionele hulp.

Author notes