OMIM Entry – * 107273 – CD69 ANTIGEN; CD69

TESTO

L’attivazione dei linfociti T, sia in vivo che in vitro, induce l’espressione di CD69. Questa molecola, che sembra essere la prima glicoproteina inducibile di superficie cellulare acquisita durante l’attivazione linfoide, è coinvolta nella proliferazione dei linfociti e funziona come un recettore che trasmette segnali nei linfociti, nelle cellule natural killer (NK) e nelle piastrine (Cambiaggi et al., 1992).

Lopez-Cabrera et al. (1993) hanno identificato un cDNA per CD69 con una struttura di lettura aperta che predice una proteina di membrana di tipo II di 199 aminoacidi. Il clone CD69 si è ibridato con una specie di mRNA di 1,7 kb che è stato rapidamente indotto e degradato dopo la stimolazione dei linfociti, coerentemente con la presenza di rapidi segnali di degradazione nella regione non tradotta 3-prima. La ricerca dell’omologia della sequenza proteica ha dimostrato che CD69 è un membro della stessa superfamiglia di recettori transmembrana di tipo II della lectina delle cellule killer naturali (NKG2; 161555), che mappa anche sul cromosoma 12.

Shiow et al. (2006) hanno dimostrato che il trattamento con l’induttore interferone alfa/beta (IFN-alfa/beta; 147660, 147640) acido policitidico polinosina inibisce l’uscita dei linfociti dagli organi linfoidi con un meccanismo in parte intrinseco ai linfociti. La lectina transmembrana di tipo C CD69 è stata rapidamente indotta e le cellule CD69-null sono state scarsamente trattenute nei tessuti linfoidi dopo il trattamento con acido policitidico polinosina o l’infezione con il virus della coriomeningite linfocitica. L’uscita dei linfociti richiede il recettore 1-fosfato di sfingosina-1 (S1P1; 601974), e IFN-alfa/beta ha inibito la reattività dei linfociti a S1P1. Al contrario, le cellule CD69-null hanno mantenuto la funzione S1P1 dopo l’esposizione a IFN-alfa/beta. Negli esperimenti di coespressione, CD69 ha inibito la funzione chemiotattica di S1P1 e ha portato alla downmodulation di S1P1. In un saggio di reporter, il crosslinking ha portato al co-crosslinking e all’attivazione di una chimera CD69/CD3-eta. CD69 ha coimmunoprecipitato con S1P1 ma non il recettore correlato S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) hanno concluso che CD69 forma un complesso con e regola negativamente S1P1 e che funziona a valle di IFN-alfa/beta, e possibilmente altri stimoli attivanti, per promuovere la ritenzione dei linfociti negli organi linfoidi.

Cambiaggi et al. (1992) hanno prodotto e caratterizzato ibridi cellulari somatici interspecie tra cellule T mature umane attivate e cellule di timoma BW5147 del topo. Negli ibridi è stata osservata una segregazione preferenziale dei cromosomi umani. Hanno trovato nei cloni una coespressione degli antigeni CD4 (186940) e CD69. Gli studi molecolari e cariotipici degli ibridi hanno dimostrato che il locus che codifica il CD69 mappa sul cromosoma umano 12, come quello per il CD4. Sebbene l’espressione dell’antigene CD69 sia un evento precoce dopo l’attivazione dei linfociti T e diminuisca rapidamente in assenza di stimoli esogeni, negli ibridi che hanno sviluppato l’espressione era costitutiva, simile a quella che si trova nei precursori dei timociti e nei timociti maturi. La scoperta ha suggerito un’influenza dominante del genoma delle cellule tumorali di topo derivate dal timo nel controllare l’espressione costitutiva di CD69.

Con l’analisi del DNA ibrido di cellule somatiche e l’ibridazione in situ a fluorescenza, Lopez-Cabrera et al. (1993) assegnarono il gene CD69 a 12p13-p12.

Sancho et al. (2003) hanno analizzato un modello di artrite indotta da collagene in topi wildtype e Cd69-deficienti e hanno scoperto che i topi Cd69 -/- hanno mostrato una maggiore incidenza e gravità dell’artrite, con esacerbate risposte immunitarie delle cellule T e B al collagene tipo II. I livelli del fattore di crescita trasformante-beta-1 (TGFB1; 190180) e TGFB2 (190220), che agiscono come agenti protettivi nell’artrite indotta da collagene, erano ridotti nei foci infiammatori dei topi Cd69-null, in correlazione con un aumento delle citochine proinfiammatorie. L’iniezione locale di anticorpi bloccanti anti-TGF ha aumentato la gravità dell’artrite e i livelli di mRNA delle citochine proinfiammatorie nei topi Cd69 wildtype ma non null. Sancho et al. (2003) hanno concluso che CD69 è un modulatore negativo della reattività autoimmune e dell’infiammazione attraverso la sintesi di TGFB1, una citochina che a sua volta downregola la produzione di vari mediatori proinfiammatori.

Esplugues et al. (2003) hanno osservato una crescita notevolmente ridotta dei tumori con deficit di MHC di classe I nei topi Cd69 -/- rispetto ai topi wildtype. La risposta antitumorale migliorata era associata a un aumento dell’accumulo locale di linfociti T e NK e di citochine proinfiammatorie e a una diminuzione della produzione di Tgfb. Il trattamento con anticorpi anti-cellule NK ha ripristinato la capacità dei tumori di crescere nei topi Cd69 -/-. Una maggiore compromissione della crescita tumorale si è verificata nei topi carenti sia di Cd69 che di Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) hanno concluso che CD69 è un regolatore negativo delle risposte antitumorali.