OMIM Entry – # 302060 – BARTH SYNDROME; BTHS

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la sindrome di Barth, nota anche come 3-methylglutaconic aciduria tipo II (MGCA2), è causata da una mutazione nel gene tafazzin (TAZ; 300394) sul cromosoma Xq28.

La sindrome di Barth (BTHS) è una malattia X-linked caratterizzata convenzionalmente da cardiomiopatia dilatata (CMD) con fibroelastosi endocardica (EFE), una miopatia scheletrica prevalentemente prossimale, ritardo di crescita, neutropenia e aciduria organica, particolarmente eccesso di acido 3-metilglutaconico. Le caratteristiche della malattia che sono meno note includono cardiomiopatia ipertrofica, isolato non compattazione ventricolare sinistra (LVNC), aritmia ventricolare, ritardo motorio, scarso appetito, fatica e intolleranza all’esercizio fisico, ipoglicemia, acidosi lattica, iperammonemia, e drammatica crescita tardiva di recupero dopo il ritardo di crescita durante l’infanzia (sintesi di Steward et al., 2010).

Per una descrizione fenotipica e una discussione sull’eterogeneità genetica dell’aciduria 3-metilglutaconica, vedi MGCA tipo I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) hanno descritto un grande pedigree olandese che mostra un’eredità X-linked di un disordine caratterizzato da cardiomiopatia dilatativa, neutropenia, miopatia scheletrica e mitocondri anormali. Al microscopio elettronico, i mitocondri mostravano cristae concentriche e strettamente imballate e occasionali corpi di inclusione.

Hodgson et al. (1987) pensavano che lo stesso disordine fosse presente nella famiglia che hanno riportato in cui molti maschi in almeno 3 generazioni e 7 sorelle collegate attraverso le femmine morirono tra l’età di 3 giorni e 31 mesi di sepsi a causa di agranulocitosi o di insufficienza cardiaca. È stata notata una debolezza dei muscoli scheletrici con risparmio dei muscoli extraoculari e bulbari. La granulocitopenia è stata trovata già nei campioni di sangue del cordone ombelicale. La differenziazione nel midollo osseo è stata arrestata allo stadio di mielocita. Nessuno dei ragazzi aveva un’anomalia strutturale cardiaca evidente. La fibroelastosi endocardica è stata documentata in 2, e in 1 di questi, la microscopia elettronica ha dimostrato un’anomalia dei mitocondri.

Hodgson et al. (1987) suggerirono anche che la famiglia riportata da Neustein et al. (1979) avesse lo stesso disturbo. Neustein et al. (1979) hanno dimostrato mitocondri anormali all’esame al microscopio elettronico di una biopsia endomiocardica transvascolare di un bambino con cardiomiopatia e insufficienza cardiaca cronica congestizia. All’autopsia, simili mitocondri anormali sono stati visti nel muscolo scheletrico, fegato e reni. In altri 3 maschi in 2 sorelle collegate come cugini di primo grado o cugini di primo grado una volta rimossi, l’autopsia ha mostrato fibroelastosi endocardica e, al microscopio elettronico, mitocondri anormali. Un eterozigote non ha mostrato alcuna anomalia sulla biopsia del muscolo scheletrico. Non è stata fatta menzione di neutropenia nei maschi affetti.

Ino et al. (1988) hanno riportato casi di cardiomiopatia dilatata, bassa statura e anormale metabolismo della carnitina.

Fixler et al. (1970) descrissero 4 maschi in 3 fratelli, imparentati attraverso le femmine, con la forma contratta di fibroelastosi endocardica, che è frequentemente associata a malformazioni del cuore. I maschi affetti sono morti di insufficienza cardiaca nei primi anni di vita. Lindenbaum et al. (1973) hanno descritto una parentela britannica in cui c’erano 2 maschi in 2 generazioni con fibroelastosi endocardica. Il propositus e un cugino maschio di primo grado di sua madre morirono nell’infanzia di “problemi di cuore”. Le autopsie su entrambi hanno confermato il tipo primario dilatato di fibroelastosi endocardica. Uno non aveva altri difetti di nascita; l’altro aveva un rene sinistro ipoplasico. Diversi altri maschi di questo gruppo sono morti prima dell’età di 2 anni. Questo modello di eredità, insieme ai risultati di Fixler et al. (1970), ha suggerito la trasmissione X-linked. Westwood et al. (1975) hanno descritto una famiglia con un pedigree coerente con l’eredità recessiva X-linked in 3 maschi in generazioni successive.

Kelley et al. (1989, 1991) hanno elaborato il quadro clinico di questo disordine sulla base di 7 ragazzi affetti da 5 famiglie non imparentate con cardiomiopatia dilatata, ritardo della crescita, neutropenia e livelli urinari persistentemente elevati di 3-metilglutaconato, 3-metilglutarato e 2-etilidracrilato. Il decorso clinico del disordine è stato caratterizzato da una malattia cardiaca grave o letale e da infezioni ricorrenti durante l’infanzia e la prima infanzia, ma da un miglioramento relativo nella successiva infanzia. La presentazione iniziale della sindrome variava da cardiomiopatia dilatata congenita a insufficienza cardiaca congestizia infantile a neutropenia isolata senza evidenza clinica di malattia cardiaca. L’escrezione di 3-metilglutaconato e 3-metilglutarato sembrava essere indipendente dal metabolismo della leucina, il presunto precursore di questi acidi organici. Chitayat et al. (1992) hanno definito questa forma di aciduria 3-metilglutaconica come tipo II.

Orstavik et al. (1993) hanno riportato 3 famiglie con possibile cardiomiopatia congestizia X-linked associata ad anomalie specifiche dei mitocondri. Il disturbo cardiaco si è presentato come fibroelastosi endocardica con morte neonatale in 2 fratelli in 1 famiglia e come insufficienza cardiaca e morte nell’infanzia in 2 fratelli nelle altre 2 famiglie. In 1 famiglia, anche uno zio materno può essere stato colpito. La piodermite e la neutropenia sono state segnalate in 1 dei ragazzi. La microscopia elettronica del muscolo cardiaco ha mostrato un aumento del numero di mitocondri e condensazioni cristalline mitocondriali anormali e inclusioni paracristalline in tutte le sorelle.

Ades et al. (1993) hanno studiato una grande famiglia australiana senza antenati olandesi conosciuti in cui i maschi affetti da 3 generazioni avevano cardiomiopatia dilatativa, bassa statura e neutropenia. L’età alla diagnosi variava da 6 settimane a 10 anni, con una sopravvivenza massima registrata di 10 anni e 3 mesi. I dettagli clinici erano disponibili per 6 ragazzi, 4 deceduti e 2 viventi. La cardiomiopatia e l’insufficienza di crescita progressiva con declino delle velocità di lunghezza e peso nel tempo sono stati i marcatori clinici più coerenti della malattia. Alcuni pazienti hanno mostrato fibroelastosi endocardica. La neutropenia era congenita e persistente in 1 ragazzo, ricorrente in 2, e documentata una volta in un altro. La miopatia scheletrica era presente in 3 ragazzi ed era annunciata da un ritardo nello sviluppo motorio o da un’andatura anomala. Un ragazzo aveva una neuropatia periferica clinica e segni neuroftalmologici complessi, suggerendo il coinvolgimento del mesencefalo inferiore e possibilmente del cervelletto. Ades et al. (1993) hanno notato che l’oftalmoplegia è un reperto riconosciuto nelle miopatie mitocondriali, ma non era stato precedentemente riportato in pazienti con sindrome di Barth. Ulteriori risultati includevano talipes equinovarus in 2 ragazzi, 1 dei quali aveva anche anomalie facciali minori e pectus excavatum congenito.

Christodoulou et al. (1994) hanno descritto 6 casi di sindrome di Barth da 4 famiglie, compresi 5 pazienti che erano ancora vivi all’età di 11 mesi, 2 anni, 5,9 anni, 6,5 anni e 13 anni. Gli autori hanno notato che i sintomi neuromuscolari e cardiovascolari e la gravità delle infezioni tendevano a migliorare con l’età, mentre la bassa statura persisteva. Inoltre, hanno osservato facies miopatiche e una qualità nasale al discorso nei loro casi. Le anomalie degli acidi organici urinari e la carenza di carnitina nel plasma erano risultati inconsistenti.

Gedeon et al. (1995) hanno riportato una grande famiglia australiana in cui i bambini maschi sono morti per cardiomiopatia dilatativa congenita. C’era una forte storia familiare di morte inspiegabile nei maschi neonati per almeno 4 generazioni in un modello coerente con l’eredità recessiva X-linked. La morte si è presentata sempre nell’infanzia precoce, senza sviluppo delle caratteristiche associate con la sindrome di Barth, quali la miopatia scheletrica, la bassa statura e la neutropenia. Due dei pazienti avevano anche talipes equinovarus. I membri affetti di questa famiglia sono stati originariamente pensati per avere una forma di cardiomiopatia dilatata, che è stato designato CMD3A.

Bleyl et al. (1997) hanno descritto i risultati clinici e patologici di una famiglia Utah di 4 generazioni in cui 6 maschi erano affetti da una grave cardiomiopatia X-linked. I risultati coerenti hanno incluso l’inizio neonatale della disfunzione ventricolare frequentemente complicata da aritmie e insufficienza cardiaca durante il primo anno. Il ritardo di crescita è stato visto in 4 dei pazienti, la neutropenia è stata vista in 2, e 1 paziente ha avuto debolezza muscolare. I risultati elettrocardiografici erano diagnostici di non compattazione isolata del miocardio ventricolare sinistro (LVNC) (Chin et al., 1990). Gli ecocardiogrammi fetali ottenuti tra le 24 e le 30 settimane di gestazione in 3 dei maschi affetti hanno mostrato un ventricolo sinistro dilatato in 1, ma non erano altrimenti diagnostici di LVNC in nessuno dei pazienti. Quattro degli individui affetti sono morti durante l’infanzia, 1 era in insufficienza cardiaca all’età di 8 mesi, e 1 era vivo dopo il trapianto cardiaco all’età di 9 mesi. I cuori dei bambini che sono morti o hanno subito il trapianto hanno mostrato dilatazione e ipertrofia, con trabecole ventricolari grossolane e profonde all’interno del ventricolo sinistro, e prominente fibroelastosi endocardica, caratteristica del LVNC. Istologicamente, il miocardio mostrava fascicoli di miociti disposti in modo lasco, soprattutto nelle regioni subepicardiche e più prominenti nel ventricolo sinistro. In alcuni miociti ventricolari erano presenti mitocondri marcatamente allungati. Con il trapianto cardiaco, un paziente era sopravvissuto all’età di 7 anni al momento del rapporto; con una gestione medica aggressiva, un altro paziente era vivo all’età di 14 mesi.

Marziliano et al. (2007) hanno riportato un ragazzo di 12 anni con la sindrome di Barth. Il ragazzo aveva non compattazione ventricolare sinistra e cardiomiopatia dilatata, che è stata rilevata a 3 mesi, miopatia scheletrica, ulcere aftose orali ricorrenti e neutropenia ciclica. La funzione ventricolare sinistra è migliorata progressivamente dall’età di 5 anni ed è diventata subclinica e normale; ha presentato all’età di 11 anni con ulcere ricorrenti e segni di miopatia, tra cui debolezza muscolare e atrofia. L’analisi molecolare ha identificato una mutazione nel gene TAZ (300394.0012) ereditata dalla madre non affetta. Era anche eterozigote per una mutazione nel gene LDB3 (605906), che è associato alla non compattazione ventricolare sinistra. Il padre e il fratello del paziente hanno anche portato la mutazione LDB3 e hanno avuto prove di trabecolazione ventricolare sinistra su immagini senza disfunzione. Il significato della mutazione LDB3 non era chiaro.

Hastings et al. (2009) hanno studiato 12 pazienti di 10 famiglie con la sindrome di Barth mutata (vedi, per esempio, 300394.0006) e hanno osservato una somiglianza nelle caratteristiche facciali dei ragazzi. La facies caratteristica era più evidente nell’infanzia e comprendeva una fronte alta e larga, un viso rotondo con mento prominente e guance piene, orecchie grandi e occhi profondi. Le caratteristiche divennero meno evidenti durante la pubertà e nell’età adulta, con la perdita della prominenza delle guance. La caratteristica più sorprendente era lo sviluppo della statura ginoide e la distribuzione del grasso durante il periodo tardo puberale di crescita “catch-up”.

Steward et al. (2010) hanno riferito che 6 delle 19 famiglie del Regno Unito con la sindrome di Barth geneticamente e biochimicamente provata (vedi, ad esempio, 300394.0006) hanno avuto perdite fetali maschili e nati morti in aggiunta a gravi malattie neonatali o morte. In queste famiglie, c’erano aborti multipli di feti maschi, 9 maschi erano nati morti, e 14 maschi sono morti come neonati o infanti, ma non c’erano aborti, nati morti, o morti infantili di femmine. La BTHS è stata definitivamente dimostrata in 5 maschi con insorgenza fetale di CMD con o senza idrope, fibroelastosi endocardica e/o non compattazione ventricolare sinistra. Steward et al. (2010) hanno suggerito che la sindrome di Barth è una causa sotto riconosciuta di morte fetale maschile.

Thompson et al. (2016) hanno condotto un’indagine multidisciplinare che ha coinvolto 42 pazienti con BTHS, tra cui ecocardiogrammi, test di forza muscolare, test di capacità di esercizio funzionale, valutazioni di attività fisica, analisi della cardiolipina, analisi dell’acido 3-metilglutaconico e revisione dei dati del genotipo. L’ecocardiografia ha rivelato una notevole variabilità nelle caratteristiche cardiache. Al contrario, quasi tutti i pazienti avevano una capacità di esercizio funzionale significativamente ridotta. L’analisi multivariata ha rivelato relazioni significative tra il rapporto cardiolipina e la massa ventricolare sinistra e tra il rapporto cardiolipina e la capacità di esercizio funzionale.

Vettori femminili

I portatori femminili del gene BTHS sembrano essere sani. Questo potrebbe essere dovuto a una selezione contro le cellule che hanno l’allele mutante sul cromosoma X attivo. Orstavik et al. (1998) hanno quindi analizzato l’inattivazione del cromosoma X in 16 portatori obbligati di BTHS di 6 famiglie, usando la PCR di una ripetizione CAG polimorfica nel primo esone del gene del recettore degli androgeni (AR; 313700). Un modello di inattivazione X estremamente obliquo (uguale o superiore a 95:5), non trovato in 148 controlli femminili, è stato dimostrato in 6 portatori. Il modello skewed in 2 portatori da 1 famiglia è stato confermato nel DNA dai fibroblasti coltivati. Cinque portatori di 2 famiglie avevano un modello skewed, tra 80:20 e meno di 95:5, un modello che è stato trovato solo in 11 dei 148 controlli femminili. Degli 11 portatori con un modello skewed, l’origine parentale del cromosoma X inattivo era materna in tutti e 7 i casi in cui questo poteva essere determinato. In 2 famiglie sono stati trovati portatori con un modello estremamente asimmetrico e portatori con un modello casuale. L’inattivazione X asimmetrica in 11 dei 16 portatori è probabilmente il risultato di una selezione contro le cellule con il gene mutato sul cromosoma X attivo. Poiché BTHS mostra anche una grande variazione clinica all’interno delle famiglie, è probabile che ulteriori fattori influenzino l’espressione del fenotipo. Tali fattori possono anche influenzare il meccanismo di selezione nei portatori.

Barth (2005) ha dichiarato che nessun portatore femminile obbligato o geneticamente provato è stato riportato con sintomi della malattia, e la sopravvivenza dei portatori non differisce dalla popolazione generale.

Reviews

Barth et al. (2004) hanno aggiornato le informazioni sulla sindrome di Barth. In seguito alla previsione che il gene TAZ codifica una o più aciltransferasi (Neuwald, 1997), gli studi lipidici in pazienti con la sindrome di Barth hanno mostrato una carenza di cardiolipina, specialmente la sua forma tetralinoleoil (L4-CL) (Vreken et al., 2000). La carenza di L4-CL è stata successivamente dimostrata in una varietà di tessuti di pazienti con sindrome di Barth (Schlame et al., 2002), con la determinazione nelle piastrine o nei fibroblasti cutanei in coltura come test biochimico più specifico. La sindrome di Barth è stato il primo errore congenito del metabolismo identificato che colpisce direttamente la cardiolipina, una componente della membrana mitocondriale interna necessaria per il corretto funzionamento della catena di trasporto degli elettroni. Barth et al. (2004) hanno scoperto che alcuni pazienti con la sindrome di Barth sono carenti di acido docosaesaenoico e acido arachidonico. Hanno sottolineato che l’impressione iniziale di un disturbo infantile uniformemente letale doveva essere modificata. La distribuzione dell’età in 54 pazienti viventi variava da neonato a 49 anni e ha raggiunto il picco intorno alla pubertà. La mortalità era più alta nei primi 4 anni. È stato fornito un aggiornamento su una famiglia con membri affetti in 3 generazioni successive e per deduzione in 2 generazioni precedenti riportate da Barth et al. (1983).

Barth (2005) ha tracciato la storia medica della miopatia cardioscheletrica X-linked e della neutropenia (sindrome di Barth) agli studi negli anni 70 che hanno suggerito una modalità X-linked di eredità per alcune famiglie con la cosiddetta fibroelastosi endocardica, un termine per l’endocardio fibrotico bianco-perlaceo visto all’autopsia negli individui affetti; questo termine descrittivo è caduto in disuso quando l’enfasi si è spostata sullo studio della dinamica cardiaca con l’avvento dell’ecocardiografia, con il focus sulla cardiomiopatia dilatativa. La BTHS si presenta comunemente nell’infanzia con 1 dei seguenti sintomi: mancata crescita, principalmente a causa della cardiomiopatia dilatativa; ritardo delle tappe motorie, con debolezza muscolare prossimale; o infezioni batteriche e/o fungine dovute alla neutropenia. Barth (2005) ha notato che alcuni pazienti raggiungono l’età adulta; tuttavia, c’è una notevole variabilità intrafamiliare. La cardiomiopatia e la neutropenia sono le principali cause di alta mortalità, prevalentemente nei primi 5 anni di vita. La debolezza prossimale sembra essere presente fin dalla nascita; si può osservare una lieve debolezza facciale, ma non ci sono difficoltà nella deglutizione, nei movimenti oculari o nella ventilazione. Non c’è progressione della debolezza muscolare e nessuna perdita di deambulazione. Una lieve disabilità di apprendimento può far parte del disturbo. L’aumento dell’escrezione di acido 3-metilglutaconico è il marker biochimico più caratteristico della malattia, anche se non è invariabilmente presente. La conta dei neutrofili può variare tra il normale e lo zero. Anche se non è più necessario per la diagnosi, l’analisi istochimica della biopsia muscolare mostra più comunemente un aumento delle goccioline di grasso sarcoplasmatico sulla colorazione olio-rosso-O, con cambiamenti minimi ai mitocondri visto al microscopio elettronico; mitocondri del muscolo cardiaco in BTHS mostrano cambiamenti grossolani nella forma, dimensione e allineamento di cristae.

Cantlay et al. (1999) hanno identificato 5 famiglie non correlate in un periodo di 7 anni in un ospedale nell’area di Bristol, Inghilterra, con BTHS. Mutazioni nel gene G4.5 sono state trovate in tutti i casi (vedi, ad esempio, 300394.0006). Gli autori si sono chiesti se la BTHS sia sottodiagnosticata e hanno suggerito che tutti i neonati maschi o i bambini piccoli che presentano una cardiomiopatia dilatata idiopatica siano attentamente studiati per la BTHS. Hanno notato che la neutropenia associata è variabile e i livelli urinari di acido 3-metilglutaconico fluttuano. Hanno raccomandato l’analisi della mutazione, se disponibile.

Valianpour et al. (2002) hanno usato la cromatografia liquida ad alte prestazioni e la spettrometria di massa elettrospray per quantificare la cardiolipina totale e le sottoclassi molecolari nei fibroblasti di 5 pazienti con sindrome di Barth e hanno confrontato i valori con quelli di un gruppo di controllo sano e un gruppo con altre malattie. I pazienti con la sindrome di Barth avevano diminuito le cardiolipine totali e le sottoclassi di cardiolipina, specialmente la tetralinoleoil-cardiolipina. Hanno suggerito l’uso di questo test biochimico per la diagnosi, seguito dall’analisi delle mutazioni.

Steward et al. (2010) hanno dichiarato che circa 160 casi non correlati erano noti al database genetico della Fondazione Sindrome di Barth, e hanno notato che c’erano molteplici barriere per l’accertamento dei casi: l’aumento relativamente piccolo dell’escrezione di acido organico è facilmente mancato o può essere assente; la neutropenia può essere intermittente o inesistente; e un’eziologia virale per la CMD acuta è spesso ipotizzata quando la CMD è vista in combinazione con la neutropenia, e questa diagnosi errata è aggravata dal miglioramento spesso notevole della CMD con l’età, confermando apparentemente il sospetto che il paziente abbia recuperato da un insulto virale acuto.

Ostman-Smith et al. (1994) hanno descritto un caso di aciduria 3-metilglutaconica di tipo II X-linked in un neonato maschio che è stato ammesso in ospedale con grave insufficienza cardiaca congestizia all’età di 3 settimane. Una causa metabolica per la sua cardiomiopatia dilatata è stata sospettata a causa dello sviluppo sull’elettrocardiogramma di un insolito ‘gobba di cammello’ forma delle onde T e progressivo ispessimento della parete ventricolare sinistra con ecogenicità crescente. La digitale non ha fornito un miglioramento duraturo e l’integrazione con la L-carnitina è stata associata a un rapido deterioramento dello stato cardiaco e può essere controindicata in questa condizione. Ad un punto in cui il paziente era moribondo, grandi dosi di acido pantotenico, un precursore del coenzima A, ha prodotto un miglioramento drammatico e sostenuto nella funzione miocardica e nella crescita, conteggio delle cellule neutrofile, ipocolesterolemia e iperuricemia, che ha suggerito che la disponibilità limitata di coenzima A era il processo patologico fondamentale in questa condizione. Dopo 13 mesi, il miglioramento clinico era stato mantenuto e la funzione miocardica era quasi normale. Il pantotenolo orale, a differenza dell’acido pantotenico, non era efficace. Poiché il difetto enzimatico specifico di questo disturbo era allora sconosciuto, il trattamento dietetico suggerito era interamente empirico.

Barth et al. (2004) hanno affermato che le prime descrizioni della sindrome di Barth si riferivano alla “fibroelastosi endocardica X-linked” (EFE) a causa del brillante aspetto perlaceo della fibrosi dell’endocardio visto all’autopsia. Tuttavia, con lo sviluppo dei metodi per visualizzare la dinamica del cuore in vivo, la mancanza di una corretta contrazione divenne il centro dell’attenzione e la terminologia descrittiva cambiò in “cardiomiopatia dilatativa”.

Con studi di linkage nella grande famiglia olandese riportata da Barth et al. (1983), Bolhuis et al. (1991) hanno dimostrato che il locus BTHS si trova in Xq28. L’analisi di linkage multipunto ha portato a un punteggio massimo di lod di 5,24, con DXS305 che è il più vicino tra i marcatori utilizzati. Bolhuis et al. (1991) hanno commentato il gran numero di geni che sono stati mappati in Xq28, nonostante la sua dimensione fisica relativamente piccola, che è stimata in 5-6 Mb.

In una grande famiglia australiana in cui i maschi affetti da 3 generazioni avevano cardiomiopatia dilatativa, bassa statura e neutropenia, Ades et al. (1991, 1993) hanno trovato un massimo punteggio lod di 2,8 a theta = 0,0 con il marcatore polimorfico DXS52 di Xq28.

In una grande famiglia australiana con cardiomiopatia dilatativa legata all’X, Gedeon et al. (1995) hanno trovato un linkage del disturbo a Xq28, ottenendo punteggi lod di 2,3 a theta = 0,0 con marcatori a ripetizione dinucleotidica vicino a DXS15 e a F8C (300841). Il limite prossimale della posizione del gene in questa famiglia è stato definito da un ricombinante a DXS296, mentre il limite distale non poteva essere differenziato dal telomero.

In una famiglia Utah di 4 generazioni in cui i maschi affetti hanno presentato una disfunzione ventricolare nel primo anno di vita, associata ad aritmie, insufficienza cardiaca, non compattazione ventricolare sinistra isolata e ritardo della crescita, Bleyl et al. (1997) hanno trovato un linkage al cromosoma Xq28, ottenendo un massimo punteggio lod di 3,64 (theta = 0) a DXS52. Gli eventi di ricombinazione hanno ristretto la regione critica a un intervallo di circa 6,8 Mb distale a DSX1193.

In un maschio probando da ciascuna di 4 famiglie non imparentate con la sindrome di Barth, tra cui il grande pedigree olandese originariamente descritto da Barth et al. (1981, 1983) e la grande famiglia australiana studiata da Ades et al. (1993), Bione et al. (1996) hanno identificato 4 diverse mutazioni troncanti nel gene G4.5 (TAZ; 300394.0001-300394.0004). Le mutazioni hanno segregato con la malattia in ogni famiglia e non sono state trovate nella popolazione normale.

D’Adamo et al. (1997) hanno analizzato il gene G4.5 in 8 probandi supplementari con la sindrome di Barth e hanno identificato mutazioni in 6 di loro (vedi, per esempio, 300394.0006). Hanno anche identificato una delezione di 1 bp (300394.0005) in individui affetti dalla grande famiglia australiana originariamente riportata da Gedeon et al. (1995) come affetta da cardiomiopatia infantile fatale legata all’X, e una mutazione missenso (300394.0014) in 2 famiglie non correlate con diagnosi di fibroelastosi endocardica, 1 delle quali era la famiglia precedentemente studiata da Lindenbaum et al. (1973). D’Adamo et al. (1997) hanno notato che i dati clinici sui pazienti di queste ultime 3 famiglie erano limitati e non è stato possibile stabilire se fossero presenti altre caratteristiche della sindrome di Barth; hanno suggerito che le mutazioni nel gene G4.5 dovrebbero essere considerate come una possibile causa di CMD infantile che colpisce i maschi, anche in assenza di segni tipici della sindrome di Barth.

In una famiglia Utah di 4 generazioni in cui i maschi affetti hanno presentato una disfunzione ventricolare nel primo anno di vita, associata ad aritmie, insufficienza cardiaca, non compattazione ventricolare sinistra isolata e ritardo della crescita, Bleyl et al. (1997) hanno identificato una mutazione missense nel gene G4.5 (G197R; 300394.0006) che segregava con la malattia e non era presente in 300 donne non imparentate. Neutropenia è stato visto in 2 dei pazienti, e la debolezza muscolare in 1.

Johnston et al. (1997) ha valutato 14 pedigree sindrome di Barth, tra cui i 5 pedigree precedentemente studiato da Kelley et al. (1991) e le 4 famiglie originariamente riportato da Christodoulou et al. (1994), e trovato mutazioni nel gene G4.5 in tutti, tra cui 5 mutazioni missenso (vedi, ad es, 300394.0006), 4 mutazioni del sito di splice (vedi, ad esempio, 300394.0007), 3 delezioni, 1 inserzione e 1 mutazione senza senso.

In individui affetti e portatori obbligati di 5 famiglie non imparentate con la sindrome di Barth che hanno presentato a un ospedale di Bristol, Inghilterra, in un periodo di 7 anni, Cantlay et al. (1999) hanno identificato mutazioni nel gene G4.5 (vedi, ad esempio, 300394.0006). Gli autori hanno suggerito che la sindrome di Barth può essere più comune di quanto creduto in precedenza e hanno concluso che tutti i bambini maschi giovani con cardiomiopatia dilatativa idiopatica dovrebbero essere indagati per la sindrome di Barth sottostante.

Chen et al. (2002) hanno analizzato il gene G4.5 in 27 pazienti giapponesi con non compattazione ventricolare sinistra isolata, compresi 14 casi familiari da 10 famiglie e 13 casi sporadici, e hanno identificato una mutazione del sito di splice in 1 famiglia (300394.0013) che non è stata trovata in 100 giapponesi o 100 controlli caucasici. Quest’ultima famiglia aveva una storia di inspiegabile morte infantile maschile, con il probando e un lontano parente maschio presentando a 2 mesi e 3 mesi di età, rispettivamente, con insufficienza cardiaca. Né il paziente né altri membri della famiglia hanno avuto segni della sindrome di Barth come il ritardo di crescita o la miopatia scheletrica. La revisione delle mutazioni G4.5 identificate fino ad oggi in 38 casi segnalati di sindrome di Barth e altre cardiomiopatie non ha rivelato alcuna correlazione tra la posizione o il tipo di mutazione e il fenotipo cardiaco o la gravità della malattia.

Schlame e Ren (2006) hanno fornito una panoramica delle basi molecolari della sindrome di Barth, suggerendo che il rimodellamento acile-specifico della cardiolipina da parte della tafazzina promuove l’uniformità strutturale e la simmetria molecolare tra le specie molecolari della cardiolipina, e che l’inibizione di questo percorso porta a cambiamenti nell’architettura e nella funzione mitocondriale.

Nelle famiglie studiate da Johnston et al. (1997), non è stata trovata alcuna correlazione tra la posizione o il tipo di mutazione in nessuna delle anomalie cliniche o di laboratorio della sindrome di Barth, suggerendo che ulteriori fattori modificano l’espressione del fenotipo di Barth. Le storie cliniche della maggior parte dei soggetti studiati da Johnston et al. (1997) erano state riportate da Kelley et al. (1991) o da Christodoulou et al. (1994). La diagnosi di sindrome di Barth era basata sulla triade di cardiomiopatia dilatativa, neutropenia e aumento dell’aciduria 3-metilglutaconica nei maschi.

Xu et al. (2006) hanno generato mutanti omozigoti di Drosophila che non erano in grado di esprimere la tafazzina full-length e hanno osservato una riduzione dell’80% della cardiolipina con diversificazione della sua composizione molecolare, simile ai cambiamenti visti nei pazienti con sindrome di Barth. Altri fosfolipidi non erano interessati. Le mosche con la mutazione tafazzina hanno mostrato una ridotta attività locomotoria, e i loro muscoli di volo indiretto hanno mostrato frequenti anomalie mitocondriali, soprattutto nelle membrane cristae. Xu et al. (2006) hanno concluso che una mancanza di tafazzina full-length è responsabile della carenza di cardiolipina, che è parte integrante del meccanismo della malattia e porta alla miopatia mitocondriale.

Utilizzando l’interferenza RNA, Acehan et al. (2011) hanno generato topi tafazzin-knockdown, il primo sistema modello di mammiferi per la sindrome di Barth. I topi con deficit di tafazzina si sono sviluppati normalmente durante i primi 2 mesi, ma a 8 mesi pesavano il 17% in meno dei compagni di cucciolata di controllo. Tafazzin knockdown ha portato ad una drammatica diminuzione della cardiolipina tetralinoleoil nei muscoli cardiaci e scheletrici e l’accumulo di monolisocardiolipine e specie molecolari cardiolipina con gruppi acilici aberranti. La microscopia elettronica ha rivelato cambiamenti patologici nei mitocondri, nelle miofibrille e nelle membrane associate ai mitocondri nei muscoli scheletrici e cardiaci. Nessun effetto complessivo è stato visto sui parametri misurati della funzione cardiaca a 2 mesi di età nei topi carenti di tafazzina, ma l’ecocardiografia e la risonanza magnetica a 8 mesi hanno rivelato gravi anomalie cardiache, tra cui la dilatazione ventricolare sinistra, la riduzione della massa ventricolare sinistra e la depressione di accorciamento frazionale e frazione di eiezione.