Circa 1.800 bambini (sotto i 15 anni) all’anno sviluppano il cancro in Germania . Le possibilità di sopravvivere al cancro infantile sono aumentate considerevolmente negli ultimi 30 anni grazie alla diagnosi differenziata e agli sviluppi dei regimi terapeutici. Oggi l’83% di tutti i pazienti pediatrici affetti da cancro sopravvive nei primi 5 anni dopo la diagnosi, un aumento rispetto al 67% degli anni ’80. Una parte ragionevole di questo sviluppo può essere attribuita ai progressi dei citostatici. Tuttavia, i ben noti effetti collaterali sono rimasti. I tipici effetti collaterali sono la nausea e il vomito. Le esperienze di nausea e vomito possono portare ad ansia, restrizioni nella qualità della vita e ridotta aderenza alla terapia. Nello studio randomizzato e controllato proposto si studierà l’efficacia di una tecnica di intervento chiamata overshadowing sulla nausea e il vomito legati alla chemioterapia. Inoltre, sarà studiato l’impatto sull’ansia, l’aderenza e la qualità della vita. Le sezioni seguenti descrivono le concettualità.
Emetogeneità dei citostatici
A parte l’effetto desiderato di riduzione del tumore, i citostatici influenzano una serie di sistemi d’organo. Tra gli altri sistemi, i citostatici stimolano l’area postrema, un organo circumventricolare che si trova al di fuori della barriera emato-encefalica, la cui stimolazione può portare al vomito. Nausea e vomito sono considerati dai pazienti come le reazioni avverse più gravose e le ragioni più abbondanti per interrompere la terapia. Fisiologicamente, nausea e vomito aumentano il rischio di sviluppare la sindrome di Mallory-Weiss. Inoltre, la nausea e il vomito prolungati potrebbero produrre exsiccosi, causare uno squilibrio elettrolitico e portare ad un alto livello di perdita di peso.
La frequenza dell’emesi indotta dalla chemioterapia dipende principalmente dal potenziale emetogeno dei citostatici. La Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) classifica i citostatici in quattro gruppi di rischio emetico. Un agente di alto livello produce emesi in quasi tutti i pazienti (>90%), un rischio di livello moderato nel 30-90% dei pazienti, un rischio di basso livello nel 10-30% dei pazienti e il livello minimo tende a mostrare rischio in <10% dei pazienti. La tabella 1 presenta i gruppi di rischio emetico dei citostatici.
Nausea ed emesi post-trattamento
Nausea e/o emesi indotte dalla chemioterapia sono comunemente classificate come acute, ritardate, anticipate, di rottura o refrattarie . L’insorgenza acuta di solito si verifica entro pochi minuti a 1 o 2 ore dopo l’infusione e si risolve entro le prime 24 ore. L’emesi ad insorgenza ritardata inizia o persiste più di 24 ore dopo il trattamento chemioterapico. La nausea e l’emesi anticipate si verificano prima che i pazienti ricevano la somministrazione della chemioterapia. L’emesi di rottura si verifica nonostante il trattamento profilattico e richiede antiemetici di salvataggio. L’emesi refrattaria insorge durante i successivi cicli di trattamento quando la profilassi antiemetica e i soccorsi hanno fallito nei cicli precedenti.
La nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia differiscono da quelli che si sperimentano di solito – durano più a lungo, il loro grado di gravità varia da trattamento a trattamento e c’è una maggiore variabilità nella reazione del paziente. Per esempio, l’ansia, la personalità e l’ambiente sembrano giocare un ruolo chiave. I fattori che aumentano il rischio di nausea ed emesi oltre a quelli farmacologici (dosaggio, agente, durata) sono l’età, il sesso e l’aspettativa di questi effetti avversi.
L’inizio e il coordinamento del processo emetico sono di competenza del centro del vomito, una struttura situata nella formazione reticolare laterale del midollo. L’input indifferente da diverse fonti, tra cui il tronco cerebrale superiore e le strutture corticali, sono in grado di avviare il processo emetico.
Antiemetici
Il MASCC ha pubblicato le linee guida per l’uso degli antiemetici. Per i pazienti adulti ad alto rischio emetico da chemioterapia, una combinazione di un antagonista del recettore 5-HT3, desametasone e aprepitant è raccomandata prima della chemioterapia.
Per i pazienti che ricevono una chemioterapia a moderato rischio emetico, che non include una combinazione di antracicline più ciclofosfamide, si raccomanda palonosetron più desametasone per la profilassi della nausea acuta e del vomito. I pazienti che ricevono una chemioterapia moderatamente emetica nota per essere associata a una significativa incidenza di nausea e vomito ritardati dovrebbero ricevere la profilassi antiemetica per l’emesi ritardata. Un singolo agente antiemetico come il desametasone, un antagonista del recettore 5-HT3 o un antagonista del recettore della dopamina, come la metoclopramide, è suggerito per la profilassi nei pazienti che ricevono agenti a basso rischio emetico. Nessun antiemetico dovrebbe essere somministrato per la prevenzione dell’emesi ritardata indotta da una chemioterapia a basso o minimo rischio emetico. Il MASCC descrive che il miglior approccio per l’emesi anticipata è il miglior controllo possibile dell’emesi acuta e ritardata. Le linee guida per la prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia ad alto e moderato rischio nei bambini affermano che tutti i pazienti dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica con una combinazione di un antagonista del recettore 5-HT3 e desametasone. Attualmente non sono disponibili studi appropriati per la prevenzione della nausea e del vomito anticipati (ANV) o per la prevenzione della nausea e del vomito dopo la chemioterapia a rischio emetico minimo e basso nei bambini. Nessuna raccomandazione formale è quindi disponibile. Il MASCC suggerisce che i bambini dovrebbero essere trattati in modo simile a quello degli adulti che ricevono la chemioterapia con dosi appropriate. Questo livello limitato di standardizzazione può portare a strategie antiemetiche molto diverse nei diversi centri. Tuttavia, le raccomandazioni del MASCC sono simili, per esempio, a quelle date nel protocollo di uno dei più grandi studi di ottimizzazione della terapia in tutto il mondo, per la leucemia linfoblastica acuta.
Ihbe-Heffinger e colleghi hanno osservato che la maggior parte dei loro pazienti adulti (64,4%) ha avuto nausea ed emesi, anche se hanno preso farmaci profilattici. Più pazienti hanno sperimentato nausea ed emesi ritardata che acuta (60,7% vs. 32,8%), e più pazienti hanno riportato nausea che vomito (62,5% vs. 26%). Gli autori hanno concluso che i farmaci antiemetici potrebbero controllare l’emesi acuta piuttosto che quella ritardata e dovrebbero produrre una riduzione della frequenza del vomito ma non degli episodi di nausea.
Nausea ed emesi anticipate
Come già detto, molti pazienti oncologici non solo sperimentano gli effetti collaterali di nausea ed emesi dopo l’infusione di farmaci chemioterapici, ma anche prima del trattamento. Questi sintomi sono noti come ANV. L’incidenza varia dal 18 al 57% e la nausea è più comune del vomito. I tassi riportati variano ampiamente tra gli studi. Morrow e colleghi hanno trovato nella loro meta-analisi di 35 studi una prevalenza media del 29% per i pazienti adulti e pediatrici. Nonostante il moderno trattamento antiemetico, l’ANV si verifica ancora nel 25-30% dei casi.
L’eziologia dell’ANV può essere spiegata dal condizionamento classico stabilito da Pavlov (1849-1936). Durante il condizionamento un organismo impara ad associare uno stimolo neutro iniziale (lo stimolo condizionato) con uno stimolo biologicamente rilevante (lo stimolo incondizionato). Abbinando uno stimolo condizionato a uno stimolo incondizionato nella fase di acquisizione, lo stimolo condizionato arriva a evocare una risposta condizionata che è comunemente simile alla risposta suscitata dallo stimolo incondizionato.
Stimoli contestuali dell’ambiente della clinica, come l’odore, i suoni e la vista dell’edificio, funzionano come lo stimolo condizionato che viene associato allo stimolo incondizionato del trattamento chemioterapico. A seguito di uno o più abbinamenti contingenti (infusioni di chemioterapia), il paziente può sviluppare la risposta condizionata di nausea e/o vomito anche prima del trattamento successivo semplicemente vedendo l’infusione, incontrando lo stesso clinico o già rientrando in clinica.
Come dimostrato da Hickok e colleghi, lo sviluppo di ANV è coerente con l’emetogenicità del farmaco chemioterapico. Inoltre, Tyc e colleghi hanno dimostrato che la comparsa di ANV è positivamente correlata alla gravità del vomito (intensità, frequenza, durata) e al numero di cicli di chemioterapia (prove di condizionamento). ANV è inoltre inversamente correlato con l’età del paziente, secondo Morrow.
ANV è anche visto in modelli animali. Limebeer e colleghi osservano che, anche se i ratti non vomitano, mostrano una reazione distintiva a vuoto quando sono esposti a una soluzione aromatizzata accoppiata alla tossina. Dopo diversi abbinamenti, gli spunti contestuali suscitano uno stato condizionato di nausea nei ratti.
Qualità della vita
La qualità della vita è definita come un costrutto multidimensionale relativo alla salute che include componenti fisiche, emotive, mentali, sociali e comportamentali del benessere e del funzionamento dal punto di vista dei pazienti rispettivamente degli osservatori.
Calaminus e colleghi hanno scoperto che i pazienti sopravvissuti al cancro infantile stimano la loro qualità della vita buona come quella dei bambini sani della stessa età. Tuttavia, i vari aspetti della qualità della vita sono giudicati in modo diverso tra i diversi domini oncologici. Per esempio, i bambini con tumori solidi mostrano una minore compromissione rispetto ai bambini con leucemia; si potrebbe quindi suggerire che una diagnosi in giovane età e un periodo più lungo di dipendenza dal sostegno della famiglia, l’isolamento dai gruppi di pari e l’indipendenza ritardata può essere riflessa da questo risultato .
Studi precedenti stimano un’influenza della nausea e dell’emesi sulla qualità della vita dei pazienti con cancro .
Come dimostrato da Akechi e colleghi, la presenza di nausea anticipata stava significativamente influenzando la maggior parte dei domini della qualità della vita dei pazienti . Questa influenza si mantiene quando si controlla l’età, il sesso, lo stato delle prestazioni e il disagio psicologico.
Ansia
L’ansia di stato (in opposizione all’ansia di tratto) è definita come un processo emotivo firmato attraverso l’eccitazione, le preoccupazioni, il nervosismo, l’inquietudine interna e la paura degli eventi futuri. L’ansia di stato varia in intensità, tempo e situazione. L’ansia è il risultato di minacce che sono percepite come incontrollabili o inevitabili.
L’ansia di stato è associata all’incidenza e alla gravità del vomito post-trattamento, e varia inversamente al potenziale emetico del regime di chemioterapia. Questo risultato controintuitivo potrebbe essere spiegato dal fatto che i fattori psicologici sono rilevanti nell’esperienza del vomito post-trattamento per i regimi a basso o moderato potenziale emetico, mentre il loro impatto potrebbe essere ridotto o minimo per i regimi ad alto potenziale emetico.
L’ansia di stato potrebbe favorire lo sviluppo di ANV in quanto facilita il condizionamento classico delle risposte anticipatorie. Una revisione di Andrykowski che comprende 12 studi ha mostrato risultati contrastanti. La relazione tra ansia e ANV non sembra chiara.
Uno studio con pazienti pediatrici affetti da cancro non ha trovato differenze significative nei punteggi di ansia di stato tra i pazienti, che sperimentino o meno l’ANV.
Compliance/aderenza
La compliance è stata precedentemente definita come la volontà di seguire i consigli medici. La comprensione del ruolo del paziente, tuttavia, è cambiata negli ultimi decenni. Di conseguenza, il termine aderenza è sempre più usato al posto di conformità. L’aderenza esprime un ruolo attivo del paziente con lo scopo di creare una cooperazione basata sull’accordo tra medici e pazienti che dovrebbe portare al mantenimento dei regimi terapeutici. In letteratura, la conformità è ancora usata come sinonimo di aderenza. I motivi per il comportamento non aderente sono mostrati nella tabella 2.
Predittori per il comportamento aderente dei pazienti oncologici pediatrici menzionati nella revisione di Tebbi sono la modalità di applicazione, la soddisfazione con la fornitura medica, la convinzione interna di controllo e l’età . Gli adolescenti hanno spesso mostrato un comportamento non aderente. Fattori come il sesso, il reddito dei genitori o lo stato di famiglia non avevano alcuna influenza sull’aderenza.
L’aderenza è importante per il successo del trattamento. Si è scoperto che un basso grado di aderenza porta ad un aumento della mortalità.
Overshadowing
Il fenomeno dell’overshadowing fu osservato per la prima volta da Pavlov. Quando due o più stimoli sono presenti, quello più saliente produce una risposta più forte dell’altro. La presenza dell’elemento più saliente è comunemente trovata per limitare l’acquisizione di forza associativa da parte dell’elemento meno saliente.
Pavlov lo ha spiegato come segue: L’effetto dello stimolo composto è quasi sempre uguale a quello del componente più forte usato singolarmente, lo stimolo più debole sembra quindi essere completamente oscurato da quello più forte”.
Trasferendo il paradigma dell’overshadowing ai processi di chemioterapia, uno stimolo saliente presentato durante l’infusione del farmaco può oscurare gli effetti di quello meno saliente (il camice bianco del medico). La risposta condizionata suscitata dagli stimoli meno salienti viene indebolita attraverso l’elemento di overshadowing. Questo indebolimento impedisce lo sviluppo di ANV. Secondo Garcia e Koelling, i sapori diventano più associati agli stimoli che causano nausea e vomito; sono più salienti di altri stimoli sensazionali percepiti.
L’esame della letteratura psicologica, medica e infermieristica in PubMed per la procedura di overshadowing, nota anche come tecnica del capro espiatorio del condizionamento classico, ha rivelato un numero totale di 124 risultati (vedi strategia di ricerca nella tabella 3). La maggior parte degli studi si occupa della ricerca fondamentale dell’overshadowing; per esempio, le funzioni cerebrali coinvolte durante l’apprendimento associativo.
Una ricerca limitata focalizzata sul cancro porta a quattro articoli sull’effetto scapegoat sull’avversione al cibo dei malati di cancro, mentre due articoli considerano l’effetto overshadowing sulla nausea condizionata. Di questi, solo uno descrive un’indagine tra i pazienti oncologici pediatrici. Lo screening delle liste di riferimento di questi articoli non ha aggiunto alcuna pubblicazione precedentemente non considerata.
Broberg e Bernstein hanno usato una tecnica del capro espiatorio per prevenire l’avversione al cibo nei bambini sottoposti a chemioterapia . I pazienti hanno ricevuto caramelle (cocco e birra di radice Lifesavers) tra il consumo di un pasto e la somministrazione di chemioterapia. I bambini che hanno ricevuto la caramella, che serviva come capro espiatorio, erano due volte più propensi a mangiare qualche porzione di un futuro pasto di prova.
Stockhorst e colleghi hanno studiato 16 pazienti adulti affetti da cancro con un protocollo di overshadowing utilizzando bevande salienti per prevenire la nausea anticipatoria e l’emesi. Il gruppo sperimentale (n = 8) ha ricevuto bevande salienti prima della somministrazione di infusioni di farmaci attraverso due cicli di chemioterapia, mentre il gruppo di controllo ha ricevuto acqua. Nel terzo ciclo di chemioterapia tutti i pazienti hanno ricevuto acqua. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di overshadowing non hanno sviluppato nausea anticipatoria, mentre due pazienti del gruppo di controllo lo hanno fatto. Inoltre, l’overshadowing tendeva a modificare l’insorgenza della nausea post-trattamento: si verificava più tardi e aveva una durata più breve. I risultati non sono statisticamente significativi a causa di un campione piuttosto piccolo; suggeriscono solo delle tendenze.
In uno studio pilota presso il nostro centro medico, Görges ha adattato il disegno dello studio di Stockhorst e colleghi per l’ambiente pediatrico (n = 30), dove l’overshadowing si è dimostrato efficace. Nessun paziente del gruppo di overshadowing (n = 15) ha sviluppato una nausea anticipatoria, rispetto ai 13 pazienti del gruppo di controllo. Inoltre, l’overshadowing ha ridotto la comparsa di sintomi concomitanti come l’ansia, il comportamento non aderente e il benessere influenzato. L’overshadowing sembrava anche diminuire l’intensità della nausea post-trattamento. Tuttavia, la fattibilità parzialmente insufficiente della tecnica di intervento utilizzata ha portato a problemi di reclutamento. Questo problema potrebbe aver distorto i risultati verso una sovrastima dell’effetto dell’intervento. Tali minacce alla validità devono essere evitate nel presente studio. Inoltre, ridurre la complessità dell’intervento aumenta le possibilità di implementazione nella routine clinica quotidiana.
Obiettivi dello studio
Gli obiettivi del presente studio erano di verificare l’effetto di una tecnica ottimizzata di overshadowing sull’ANV (endpoint primario), e di indagare ulteriormente l’effetto dell’intervento sulla nausea e il vomito post-trattamento (endpoint secondario). I sotto-obiettivi erano di indagare l’effetto dell’overshadowing sulla qualità della vita dei pazienti, l’ansia di stato e l’aderenza; di rilevare la relazione tra la prevalenza del post-trattamento e l’ANV; e di determinare l’applicabilità del trattamento di overshadowing nella routine quotidiana dell’ospedale.