Alfentanil
Alfentanil, silny, krótko działający analog fentanylu, jest szybko dystrybuowany do mózgu i narządów centralnych, a następnie szybko redystrybuowany do bardziej odległych miejsc. Jest on w około jednej czwartej tak silny jak fentanyl i ma jedną trzecią czasu działania. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie zmniejszona objętość dystrybucji leku powoduje znacznie krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji. Jego mała rozpuszczalność w lipidach umożliwia mniejsze przenikanie przez barierę krew-mózg. Stężenie w tkance mózgowej jest znacznie mniejsze niż w osoczu. Czas trwania efektu narkotycznego wydaje się być regulowany przez redystrybucję i eliminację. Zasada redystrybucji działa w przypadku wlewu małej pojedynczej dawki, natomiast eliminacja określa działanie dużego pojedynczego bolusa, wielokrotnego wlewu małej dawki lub wlewu ciągłego. Alfentanil jest metabolizowany w wątrobie poprzez oksydacyjną N-dealkilację i O-demetylację w układzie CYP3A4 (Yun et al., 1992). Nieaktywne farmakologicznie metabolity są wydalane z moczem (Camu i in., 1982), a głównym metabolitem jest noralfentanil. Metabolizm alfentanilu jest katalizowany przez CYP3A3/4 i CYP3A5 (Klees i in., 2005). Międzyosobnicze różnice w ekspresji tego cytochromu oraz jego wrażliwości na induktory i inhibitory mogą odpowiadać za kliniczną zmienność kinetyki i dynamiki alfentanilu (Kharasch i Thummel, 1993). Chociaż różnice płci w aktywności CYP mogą wpływać na metabolizm leku, Kharasch i inni (1997), w badaniu młodych kobiet, nie stwierdzili różnic w klirensie alfentanilu w różnych dniach cyklu miesiączkowego. Różnice w aktywności CYP mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę alfentanilu, a zwłaszcza na jego wrażliwy na kontekst czas półtrwania. Wykorzystując normalną, niską i wysoką aktywność CYP3A4, Kharasch i inni (1997b) postulowali poprzez symulacje komputerowe, że alfentanil może zachowywać się podobnie do remifentanilu (wysoka aktywność CYP3A4) lub fentanylu (niska aktywność CYP3A4) (ryc. 6-19).
Wiązanie z białkami ma znaczący wpływ na farmakokinetykę alfentanilu. Alfentanil jest w 88% do 95% wiązany z białkami w osoczu i jest to niezależne od stężenia i pH krwi. Białkiem osocza najbardziej odpowiedzialnym za wiązanie alfentanilu jest α1-kwaśna glikoproteina. U dorosłych, zmiany w wiązaniu i farmakokinetyce alfentanilu występują podczas i po pomostowaniu krążeniowo-oddechowym (Hug, 1984). Stany chorobowe, w tym schyłkowa niewydolność nerek lub wątroby, mogą zmieniać wiązanie opioidów z białkami u dzieci. Davis i inni (1989b) badali wpływ choroby wątroby i choroby nerek na charakterystykę wiązania alfentanilu. W porównaniu ze zdrowymi dziećmi, u pacjentów z chorobą nerek stwierdzono znaczne zmniejszenie wiązania z białkami (89,2 ± 5,4% w porównaniu z 93,1 ± 3,2%), zwiększenie stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny (108,8 ± 44,3 w porównaniu z 71,8 ± 30.7 mg/dl) i bez zmian w stężeniu albumin (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dl), natomiast u pacjentów z chorobą wątroby stwierdzono istotne zmniejszenie wiązania białka (85,9 ± 6,2% versus 93,1 ± 3,2%), brak zmian w stężeniu α1-kwaśnej glikoproteiny (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dl) i zmniejszenie stężenia albumin (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dl). Wiązanie alfentanilu badano u dorosłych pacjentów z oparzeniami i stwierdzono zwiększenie wiązania z białkami z 90% do 94% (Macfie et al., 1992). Ponieważ alfentanil jest w dużym stopniu związany z białkami, nawet niewielkie zmiany w wolnej frakcji leku mogą mieć znaczące działanie farmakodynamiczne u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.
Farmakokinetykę alfentanilu badano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, ale dostępne są ograniczone informacje dotyczące dzieci w różnym wieku. Ograniczone, związane z wiekiem, rozwojowe dane farmakokinetyczne dotyczące alfentanilu przedstawiono w Tabeli 6-13. W badaniu Meistelman i inni (1987), dzieci w wieku 5 ± 1,1 lat miały znacznie mniejszą objętość dystrybucji i krótszy okres półtrwania eliminacji, ale podobne wartości klirensu w porównaniu z młodymi dorosłymi pacjentami w wieku 31 ± 4 lat. Gorskey i inni (1987) nie stwierdzili różnic w objętości dystrybucji, okresie półtrwania eliminacji lub klirensie u niemowląt w wieku od 3 do 12 miesięcy w porównaniu z dziećmi w wieku od 1 do 14 lat. Roure i inni (1987), z drugiej strony, zauważyli, że dzieci w wieku 33 ± 18 miesięcy miały szybszy klirens i eliminacyjne okresy półtrwania, ale podobną objętość dystrybucji w porównaniu z objętością dystrybucji u dorosłych. Jak zauważyli Maitre i inni (1987) w badaniach populacyjnych farmakokinetyki alfentanilu u dorosłych, różnice w profilach farmakokinetycznych w badaniach pediatrycznych mogą być związane z dużą zmiennością międzypacjencjalną alfentanilu. Davis i inni (1989a) badali farmakokinetykę pojedynczego bolusa alfentanilu u noworodków wcześniaków i starszych dzieci. W ich badaniu noworodki wcześniaki miały znacznie dłuższy okres półtrwania eliminacji (525 ± 305 w porównaniu z 60 ± 11 minutami), wolniejsze tempo klirensu (2,2 ± 2,4 w porównaniu z 5,6 ± 2,4 mL/kg na minutę) i większe objętości dystrybucji (1,0 ± 0,39 w porównaniu z 0,48 ± 0.19 L/kg) niż te obserwowane u starszych dzieci (ryc. 6-20).
W raporcie dotyczącym wpływu wieku ciążowego na farmakokinetykę alfentanilu u noworodków, Killian i inni (1990) zauważyli brak zmian w kinetyce alfentanilu pomiędzy wcześniakami a noworodkami urodzonymi o czasie. Wiest i inni (1991) badali kinetykę alfentanilu u noworodków po podaniu dawki obciążającej i zmiennej drogą ciągłego wlewu. Analiza niekompartmentowa wykazała szybkość klirensu 3,24 mL/kg na minutę, objętość dystrybucji 0,54 l/kg i okres półtrwania eliminacji 4,1 godziny. Odnotowali oni jednak wpływ stężenia alfentanilu w osoczu i klirensu osoczowego.
Wpływ niewydolności nerek i marskości wątroby na kinetykę alfentanilu badano u pacjentów dorosłych i u pacjentów pediatrycznych. Chauvin i inni (1987a) badali farmakokinetykę alfentanilu u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Wartości klirensu i okresu półtrwania dla alfentanilu były podobne u pacjentów z niewydolnością nerek i u pacjentów z grupy kontrolnej, ale objętości dystrybucji alfentanilu w stanie stacjonarnym były znacznie większe u pacjentów z chorobą nerek niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Jednakże, gdy wartości kinetyczne dla alfentanilu zostały skorygowane o wiązanie z białkami, objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i szybkość klirensu niezwiązanego leku były podobne w obu grupach pacjentów.
Wpływ marskości wątroby na farmakokinetykę alfentanilu u dorosłych został wykazany przez Ferriera i innych (1985). Pacjenci z marskością wątroby mają mniejszy całkowity klirens osoczowy (1,60 versus 3,06 mL/kg na minutę) i wydłużony końcowy okres półtrwania eliminacji (219 versus 97 minut), ale podobną objętość dystrybucji (0,390 versus 0,355 L/kg) w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej.
W przeciwieństwie do badań u dorosłych, farmakokinetyka alfentanilu u dzieci z cholestatyczną chorobą wątroby lub schyłkową niewydolnością nerek, które mają być poddane przeszczepieniu wątroby lub nerki, wydaje się nie być zależna od procesu chorobowego (Davis i in., 1989b). Bez odpowiedzi pozostaje, czy różnica ta jest związana z wiekiem, czy z patofizjologią leżącą u podstaw tych stanów chorobowych.
Tak jak inne środki narkotyczne, alfentanil powoduje przesunięcie w prawo krzywej odpowiedzi wentylacyjnej. Chociaż przesunięcie to jest zależne od dawki, efekty depresji oddechowej ustępują po 30 do 50 minutach od podania dawki (Kay i Pleuvry, 1980; Kay i Stephenson, 1980).
Goldberg i inni (1992) zauważyli, że u zdrowych dorosłych pacjentów przedłużone podawanie alfentanilu czasami powodowało desaturację tlenu w tętnicach i depresję hiperkapnicznego napędu oddechowego, mimo że pacjenci byli łatwo wybudzalni. Sztywność mięśni może wystąpić w przypadku szybko działających opiatów, takich jak fentanyl, sufentanil i alfentanil. Pokela i inni (1992) podali, że sztywność mięśni występuje u noworodków po podaniu alfentanilu.
Wpływ alfentanilu na układ sercowo-naczyniowy oceniano zarówno podczas infuzji w małej, jak i dużej dawce (Kay i Pleuvry, 1980; Kay i Stephenson, 1980). Przy dawkach 150 mcg/kg odnotowano zmniejszenie częstości akcji serca, średniego ciśnienia tętniczego i systemowego oporu naczyniowego. Ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, naczyniowy opór płucny, ciśnienie w prawym przedsionku i ciśnienie w tętnicy płucnej nieznacznie wzrosły (Kramer i in., 1983).
Neuroendokrynna odpowiedź na stres z zastosowaniem alfentanilu była badana u dorosłych. Alfentanil niekompletnie tłumi reakcję na stres. Wysoka dawka alfentanil może stępić GH, ADH, i kortyzolu odpowiedzi na ominięcie. Stężenia epinefryny i noradrenaliny są zwiększone z początkiem ominięcia (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
U dzieci, Meretoja i Rautiainen (1990) zauważyli, że u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat, doustna premedykacja flunitrazepamem i bolus alfentanilu w dawce 20 mcg/kg, a następnie ciągły wlew 0,5 mcg/kg na minutę zapewniały odpowiednią sedację u pacjentów spontanicznie oddychających powietrzem w pomieszczeniu, którzy byli poddawani cewnikowaniu serca. U tych pacjentów zmienne hemodynamiczne zmieniły się o mniej niż 11%.
U dorosłych Ausems i Hug (1986) określili wartości Cp50 alfentanilu dla różnych bodźców chirurgicznych i anestetycznych (ryc. 6-21). Wykorzystując te wartości Cp50 w osoczu u dorosłych, można oszacować początkową szybkość bolusa i infuzji u dzieci.