Wprowadzenie
Skonsekwentnie stwierdzane korzyści sercowo-naczyniowe ze stosowania statyn doprowadziły do ich powszechnego stosowania w praktyce klinicznej. Pozostaje jednak znaczne ryzyko rezydualne zdarzeń klinicznych, co sugeruje potrzebę opracowania dodatkowych strategii terapeutycznych, które pozwolą na dalsze zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych statynami. Ponadto wielu pacjentów ma trudności z tolerowaniem statyn w dawkach wymaganych do osiągnięcia stopnia obniżenia lipidów uznawanego za właściwy w wytycznych dotyczących prewencji sercowo-naczyniowej. Zainteresowano się opracowaniem metod, które pozwolą na skuteczniejsze obniżenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), aterogennego parametru lipidowego związanego z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ponadto podjęto znaczne wysiłki w celu opracowania terapii podnoszących stężenie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), który, jak się uważa, chroni przed rozwojem miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.
CETP
Białko transferowe estrów cholesterolu (CETP) jest czynnikiem osoczowym, który odgrywa ważną rolę w metabolizmie lipidów, ułatwiając wymianę zestryfikowanego cholesterolu z lipoprotein o dużej gęstości (HDL) na lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i lipoproteiny o małej gęstości (LDL).1 Do ustalenia pozostaje, czy CETP działa przede wszystkim poprzez tworzenie tunelu pomiędzy lipoproteinami, czy też działa jak wahadło, w celu przemieszczania lipidów pomiędzy cząsteczkami. Entuzjazm dla opracowywania farmakologicznych inhibitorów został wsparty obserwacjami, że podwyższenie HDL-C i obniżenie LDL-C2 wywiera korzystny wpływ na blaszkę miażdżycową w modelach króliczych3-6 oraz że polimorfizmy związane z niską aktywnością CETP prowadzą do obniżenia ryzyka sercowo-naczyniowego.1,7,8 Chociaż opracowano wiele metod zmniejszania aktywności CETP, w tym oligosensoryczne antynukleotydy i szczepionki, najwięcej uwagi poświęcono rozwojowi drobnocząsteczkowych inhibitorów.3-6
Doświadczenia z wcześniejszymi inhibitorami CETP
Wczesne doświadczenia z inhibitorami CETP, które przeszły do zaawansowanej fazy rozwoju klinicznego, były rozczarowujące (Tabela 1). Torcetrapib był pierwszym lekiem, który przeszedł do dużego badania klinicznego dotyczącego wyników sercowo-naczyniowych. Badanie to zostało jednak przedwcześnie zakończone z powodu stwierdzenia nadmiernej śmiertelności i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Stało się tak pomimo zwiększenia stężenia HDL-C o ponad 60% i stopniowego obniżenia stężenia LDL-C o 20% u pacjentów leczonych statyną.9 Równolegle w trzech badaniach obrazowania naczyń krwionośnych nie wykazano korzystnego wpływu torcetrapibu na spowolnienie progresji grubości warstwy środkowej miażdżycy tętnic szyjnych lub miażdżycy naczyń wieńcowych.10-12
  |
Tabela 1 Właściwości inhibitorów CETP, które przeszły do zaawansowanych faz rozwoju klinicznego |
To rozczarowujące odkrycie wywołało obawy, że hamowanie CETP może mieć niekorzystny wpływ na funkcję HDL. Jednak szereg obserwacji sugerowało, że funkcjonalność HDL była nienaruszona przy stosowaniu torcetrapibu. HDL nadal promuje odpływ cholesterolu w warunkach niedoboru CETP i leczenia torcetrapibem.13 Ponadto u pacjentów leczonych torcetrapibem, osiągających najwyższe stężenia HDL-C, obserwowano regresję blaszki miażdżycowej i mniejszą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych.14,15 Stwierdzenie, że torcetrapib zwiększał nadnerczową syntezę aldosteronu i kortyzolu oraz nasilał ekspresję endoteliny w ścianie aorty, sugeruje, że torcetrapib wykazywał toksyczność pozacelową.9,15,16 Odkrycia te utorowały drogę do opracowania innych inhibitorów CETP, które nie wykazywały takich działań pozacelowych.
Dalcetrapib jest mniej silnym inhibitorem CETP, nieznacznie zwiększającym stężenie HDL-C o 30% bez obniżania stężenia LDL-C. W badaniach II fazy wykazano, że dalcetrapib nie wywiera działań niepożądanych związanych z torcetrapibem i nie ma niekorzystnego wpływu na czynność śródbłonka ani na stan zapalny ściany tętnicy.17,18 Jednak w dużym badaniu wyników, przeprowadzonym u pacjentów leczonych od 8 tygodnia po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego, nie wykazano wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe.19 Późniejsze badania wykazały, że pacjenci, u których występuje polimorfizm ADCY9, wykazywali korzystny wpływ na aktywność odpływu cholesterolu i mniejszy wzrost markerów stanu zapalnego, co wiązało się z korzystną redukcją zdarzeń sercowo-naczyniowych i progresji grubości błony wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej.20 Doprowadziło to do przeprowadzenia innowacyjnego badania klinicznego, w którym pacjenci posiadający ten polimorfizm będą prospektywnie randomizowani do leczenia dalcetrapibem lub placebo, w celu ustalenia, czy to farmakogenomiczne podejście do selekcji pacjentów przyniesie klinicznie znaczącą korzyść pod względem redukcji zdarzeń.
Ewacetrapib jest silnym inhibitorem CETP, który powodował zwiększenie stężenia HDL-C o ponad 125% i obniżenie stężenia LDL-C o ponad 30%, w monoterapii lub jako dodatek do powszechnie przepisywanych dawek statyny.21 Mimo korzystnych zmian lipidowych i braku dowodów na toksyczność torcetrapibu, w żadnej podgrupie pacjentów nie wykazano zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.22 Dodatkowe badania lipidowe wykazały zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego i apolipoproteiny (apo) E oraz apoC-III, korelujące ze zmianami w HDL-C.23 Nie wiadomo, czy brak korzyści klinicznych pomimo korzystnego wpływu na lipidy odzwierciedla potencjalny stan prozapalny lub zdolność większych cząstek HDL do przenoszenia czynników aterogennych, takich jak apoC-III. Co szczególnie interesujące, we wszystkich dotychczasowych badaniach inhibitorów CETP, pomiary ex vivo komórkowego odpływu cholesterolu wydawały się zwiększać w powiązaniu z leczeniem inhibitorem CETP.23 W rezultacie istnieje znaczne zamieszanie co do tego, dlaczego inhibitory CETP nie przyniosły dotychczas korzyści sercowo-naczyniowych.
Anacetrapib
Anacetrapib jest lipofilnym i silnym inhibitorem CETP, który był szeroko badany w całym spektrum badań translacyjnych. Oprócz znacznego zwiększenia stężenia HDL-C, anacetrapib powoduje również zależne od stężenia obniżenie stężenia LDL-C, apoB i lipoproteiny(a) (Lp(a)).24 Efekty te zostały konsekwentnie wykazane w badaniach przedklinicznych i badaniach z udziałem ludzi, które stały się podstawą do oceny jego wpływu na wyniki sercowo-naczyniowe w dużym, randomizowanym badaniu klinicznym. Pewność co do kontynuacji tego programu rozwoju klinicznego wynikała z badań, które sugerowały, że jest mało prawdopodobne, aby anacetrapib miał działania toksyczne obserwowane w przypadku torcetrapibu. Oprócz ustalenia profilu skuteczności i bezpieczeństwa, badania anacetrapibu umożliwiły scharakteryzowanie wpływu silnych inhibitorów CETP na czynniki regulujące metabolizm lipidów.
Doświadczenia z badań na zwierzętach
Użycie modeli zwierzęcych w badaniach inhibitorów CETP jest kwestionowane przez obserwację, że modele mysie powszechnie stosowane w badaniach nad miażdżycą nie wykazują endogennej ekspresji CETP. W przeciwieństwie do nich, króliki wykazują konstytutywną ekspresję CETP w sposób podobny do ludzi. Modele mysie były ważne ze względu na możliwość wykazania, że niekorzystny wpływ torcetrapibu na ciśnienie tętnicze i naczynia krwionośne obserwuje się przy braku CETP, co potwierdza prawdopodobieństwo, że odzwierciedla to efekt poza celem.25 Genetyczna ekspresja CETP, przy użyciu myszy ApoE*3Leiden. CETP-TG, umożliwiła badanie wpływu leczenia anacetrapibem na miażdżycę, z dowodami na zależny od dawki korzystny wpływ na wielkość i skład zmian, niezależnie od tego, czy podawano go w monoterapii, czy w połączeniu z atorwastatyną.26 Obserwowano to pomimo dodatkowych doniesień, że leczenie anacetrapibem wiązało się z upośledzeniem funkcji śródbłonka w tym modelu.27 Nowsze badania wykazały przedłużone magazynowanie anacetrapibu w białej tkance tłuszczowej, z jedynie minimalnym zmniejszeniem stężenia w tkance tłuszczowej ponad 1 rok po podaniu.28 Było to ważne do zrozumienia, ponieważ trwają prace nad badaniem długoterminowej dyspozycji anacetrapibu po podaniu. W badaniach na chomiku syryjskim złotym wykazano zwiększenie miar odwrotnego transportu cholesterolu in vivo po podaniu anacetrapibu.29 Nie wiadomo, czy przyczynia się to do potencjalnego działania przeciwmiażdżycowego.
Dodatkowe badania przeprowadzone na modelu królika wykazały kontrastujące wyniki w odniesieniu do wpływu anacetrapibu na śródbłonek. Badania w obrębie aorty wykazały, że leczenie anacetrapibem nasila naprawę śródbłonka po urazie denudacyjnym i poprawia funkcję śródbłonka,30 w przeciwieństwie do obserwacji w modelach mysich. W modelu niedokrwienia kończyny tylnej leczenie anacetrapibem wiązało się ze zwiększeniem tworzenia naczyń krwionośnych w procesie, który jest zależny od receptora scavengera, SR-BI i szlaków PI3K/Akt31. Sugeruje to potencjalnie korzystny wpływ na angiogenezę.
Doświadczenia z badań metabolicznych
Wzrastające wykorzystanie stabilnych izotopów pozwoliło na zbadanie produkcji i katabolizmu poszczególnych lipoprotein, z możliwością scharakteryzowania wpływu szeregu ustawień choroby i interwencji terapeutycznych. Wykorzystując te techniki, dokonano szeregu ważnych spostrzeżeń dotyczących wpływu anacetrapibu, a więc potencjalnie silnej inhibicji CETP, na metabolizm lipoprotein. Zwiększenie HDL-C i apoA-I wynika ze zmniejszenia frakcyjnego tempa katabolizmu każdego z tych parametrów, bez wyraźnej zmiany w produkcji.32 Natomiast obserwowane zmniejszenie apoB i LDL-C wynika ze zwiększenia frakcyjnego tempa katabolizmu apoB.33 Podobnie, wzrost frakcyjnego tempa katabolizmu triglicerydów VLDL wydaje się podkreślać obserwowane zmniejszenie stężenia triglicerydów przy stosowaniu anacetrapibu.34 Ten wpływ anacetrapibu na metabolizm lipoprotein kontrastuje z wykazanym zmniejszeniem wytwarzania Lp(a).35 W związku z tym te badania metaboliczne dostarczyły ważnych informacji na temat wpływu hamowania CETP na metabolizm lipoprotein.
Wpływ na parametry lipidowe w badaniach klinicznych
W wielu badaniach konsekwentnie wykazano, że silne hamowanie CETP powoduje znaczne zmiany parametrów lipidowych, w tym podwyższenie stężenia HDL-C o ponad 130%, zmniejszenie stężenia LDL-C o 35%-40% i Lp(a) o 25% oraz zwiększenie ogólnoustrojowej zdolności odpływu cholesterolu i potencjału przeciwzapalnego HDL.24 Te efekty lipidowe zostały wykazane w szerokim zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego i wyjściowych poziomów lipidów. W badaniu Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) oceniano wpływ leczenia anacetrapibem przez 52 tygodnie u pacjentów z genetycznie lub klinicznie zdiagnozowaną heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią z wyjściowym stężeniem LDL-C większym niż docelowe. W badaniu tym wykazano zmniejszenie stężenia LDL-C o 36%, co sugeruje, że hamowanie CETP może stanowić dodatkowe podejście terapeutyczne do obniżania stężenia lipidów u pacjentów, u których stężenie LDL-C pozostaje niedopuszczalnie wysokie, pomimo stosowania ustalonych terapii medycznych.36
W badaniu Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib (DEFINE) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego podawania anacetrapibu u 1623 pacjentów z wysokim ryzykiem naczyniowym. Badanie to przeprowadzono po zakończeniu programu leczenia torcetrapibem, co dało możliwość ustalenia ryzyka wykazania podobnego stopnia toksyczności klinicznej. Analiza bayesowska wykazała, że prawdopodobieństwo braku takiego działania anacetrapibu wynosiło 94%, co było uspokajające i dało impuls do rozpoczęcia dużego badania dotyczącego wyników sercowo-naczyniowych. W badaniu tym zaobserwowano zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, głównie z powodu mniejszej liczby zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej.24 Późniejsza analiza ujawniła utrzymywanie się zmian lipidowych po zaprzestaniu podawania anacetrapibu, co doprowadziło do dokładniejszego scharakteryzowania rozmieszczenia tkanki tłuszczowej i długiego końcowego okresu półtrwania anacetrapibu, który okazał się wykrywalny w krążeniu przez kilka lat.37
Wpływ na wyniki sercowo-naczyniowe
W badaniu Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) oceniano wpływ anacetrapibu na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. W tym badaniu klinicznym 30 449 pacjentów z utrwaloną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, choroba miażdżycowa naczyń mózgowych, choroba tętnic obwodowych lub cukrzyca z objawową chorobą wieńcową i bez ostrego zdarzenia w ciągu ostatnich 3 miesięcy) w wieku powyżej 50 lat było leczonych anacetrapibem w dawce 100 mg na dobę lub odpowiadającym mu placebo przez medianę okresu obserwacji wynoszącą 4,1 roku. Na początku obserwowano średnie poziomy LDL-C wynoszące 61 mg/dl, nie-HDL-C wynoszące 92 mg/dl i HDL-C wynoszące 40 mg/dl, co sugeruje, że pacjenci byli dobrze leczeni według współczesnych standardów.38
W porównaniu z placebo, pacjenci leczeni anacetrapibem wykazywali wyższy poziom HDL-C o 104% i niższy poziom nie-HDL-C o 18%. Częstość występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego w postaci zgonu wieńcowego, zawału mięśnia sercowego lub rewaskularyzacji wieńcowej została zmniejszona o 9% w grupie anacetrapibu (10,8% vs 11,8%, P=0,004). Anacetrapib wiązał się z istotnym zmniejszeniem liczby zawałów mięśnia sercowego o 13% (6,1% vs 6,9%, P=0,007) i rewaskularyzacji wieńcowej o 10% (7,1% vs 7,9%, P=0,01) oraz brakiem zmniejszenia liczby zgonów wieńcowych (2,5% vs 2,8%, P=0,25) lub udarów niedokrwiennych (3,2% vs 3,2%). Co ważne, minęły ponad 2 lata, zanim doszło do rozdzielenia krzywych zdarzeń. Zgodnie z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi inhibitorów CETP, leczenie anacetrapibem było związane z mniejszą częstością występowania nowo powstałej cukrzycy (5,3% vs 6,0%, P=0,0496). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w odniesieniu do ryzyka wystąpienia nowotworów lub innych poważnych zdarzeń niepożądanych.38
Jest to ważne odkrycie. Po raz pierwszy w dużym badaniu dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych wykazano, że podawanie silnego inhibitora CETP spowodowało zmniejszenie częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wynik ten został zaobserwowany w badaniu klinicznym obejmującym większą kohortę badaną i znacznie dłuższy czas trwania leczenia niż w badaniach wyników poprzednich inhibitorów CETP. Późniejsza analiza wykazała, że stopień redukcji zdarzeń klinicznych jest związany ze zmniejszeniem stężenia nie-HDL-C, potwierdzając podobną zależność w innych badaniach obniżających stężenie lipidów.38 Wyniki te są zgodne z doniesieniami z badań z randomizacją mendlowską, w których przewidywano, że farmakologiczne hamowanie CETP spowoduje redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych o 8%-12%.39 Co szczególnie interesujące, te badania genetyczne sugerują potencjalny dysonans między obniżeniem LDL-C i apoB a inhibitorami CETP w warunkach jednoczesnej terapii statyną, co sugeruje potencjalnie większe korzyści z hamowania CETP, gdy jest ono podawane jako monoterapia.39 Wpływ tej formy podawania nie został jeszcze oceniony w dużym badaniu klinicznym. Wyniki badania REVEAL obserwowano również w kohorcie, która była bardzo dobrze leczona ustalonymi lekami kardioprotekcyjnymi. Pozostaje do ustalenia, czy większa korzyść zostałaby wykazana w kohorcie z mniej optymalnie kontrolowanym stężeniem LDL-C na początku badania.
Kolejnym pytaniem w historii anacetrapibu będzie to, czy środek ten znajdzie zastosowanie w praktyce klinicznej. Chociaż anacetrapib spowodował znaczące zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, spadek o 9,1% jest stosunkowo niewielki. Nie ma pewności, czy ta korzyść zostanie uznana za wystarczającą, aby uzasadnić wprowadzenie nowej terapii. Dalsze analizy określające efektywność kosztową tego leku będą ważne przy podejmowaniu takich decyzji. Do ustalenia pozostaje również, czy długi końcowy okres półtrwania anacetrapibu, który, jak dotąd, nie wywołał żadnych niepokojących problemów związanych z bezpieczeństwem, wpłynie na możliwość stosowania go w praktyce klinicznej.
Podsumowanie i przyszłe kierunki
Przez dwie dekady istniało znaczne zainteresowanie rozwojem inhibicji CETP jako podejścia do zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego. Pomimo kolejnych rozczarowań w wielu programach rozwojowych, zdolność do przełożenia korzystnego wpływu anacetrapibu na parametry lipidowe na zdarzenia sercowo-naczyniowe daje nadzieję, że inhibicja CETP będzie przydatna w klinice. Nie wiadomo jeszcze, czy długotrwałe gromadzenie się tego leku w tkance tłuszczowej przyczyniło się do decyzji o niepodejmowaniu działań zmierzających do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie anacetrapibu do obrotu. Podobnie nie wiadomo, czy dodatkowy silny inhibitor CETP, TA-8995, będzie kontynuowany w rozwoju klinicznym. Niezależnie od tego, badania te rzuciły nowe światło na potencjał inhibitorów CETP do zapewnienia korzyści klinicznych u pacjentów z wysokim ryzykiem naczyniowym.
Ujawnienie
SJN otrzymał wsparcie badawcze od AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron i LipoScience, oraz jest konsultantem AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion i Boehringer Ingelheim. BAD nie zgłasza konfliktu interesów w tej pracy.
|
Barter PJ, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein. A novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167. |
||
|
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-1515. |
||
|
Rittershaus CW, Miller DP, Thomas LJ, et al. Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):2106-2112. |
||
|
Sugano M, Makino N, Sawada S, et al. Effect of antisense oligonucleotides against cholesteryl ester transfer protein on the development of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. J Biol Chem. 1998;273(9):5033-5036. |
||
|
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. A cholesteryl ester transfer protein attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature. 2000;406(6792):203-207. |
||
|
Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa PA, et al. Inhibition of CETP activity by torcetrapib reduces susceptibility to diet-induced atherosclerosis in New Zealand White rabbits. J Lipid Res. 2007;48(6):1263-1272. |
||
|
Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788. |
||
|
Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Genetyczne hamowanie CETP, choroba niedokrwienna naczyń i śmiertelność oraz możliwe działania niepożądane. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2041-2048. |
||
|
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. |
||
|
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. |
||
|
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370(9582):153-160. |
||
|
Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al; RADIANCE 1 Investigators. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-1630. |
||
|
Yvan-Charvet L, Matsuura F, Wang N, et al. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by torcetrapib modestly increases macrophage cholesterol efflux to HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(5):1132-1138. |
||
|
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506-2514. |
||
|
Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):10E-15E. |
||
|
Vergeer M, Stroes ES. The pharmacology and off-target effects of some cholesterol ester transfer protein inhibitors. Am J Cardiol. 2009;104(10 Suppl):32E-38E. |
||
|
Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al; dal-VESSEL Investigators. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J. 2012;33(7):857-865. |
||
|
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE Investigators. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomised clinical trial. Lancet. 2011;378(9802):1547-1559. |
||
|
Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. |
||
|
Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, et al. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-382. |
||
|
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;306(19):2099-2109. |
||
|
Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease. N Engl J Med. 2017;376(20):1933-1942. |
||
|
Nicholls SJ, Ray KK, Ballantyne CM, et al; ACCENTUATE Investigators. Comparative effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition, statin or ezetimibe on lipid factors: the ACCENTUATE trial. Atherosclerosis. 2017;261:12-18. |
||
|
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;363(25):2406-2415. |
||
|
Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increased circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-1473. |
||
|
Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, et al. Anacetrapib zmniejsza progresję miażdżycy, głównie poprzez redukcję nie-HDL-cholesterolu, poprawia stabilność zmian i dodaje się do korzystnego działania atorwastatyny. Eur Heart J. 2015;36(1):39-48. |
||
|
Simic B, Mocharla P, Crucet M, et al. Anacetrapib, but not evacetrapib, impairs endothelial function in CETP-transgenic mice in spite of marked HDL-C increase. Atherosclerosis. 2017;257:186-194. |
||
|
Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Chronic administration of anacetrapib is associated with accumulation in adipose and slow elimination. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(5):832-840. |
||
|
Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib promotes reverse cholesterol transport and bulk cholesterol excretion in Syrian golden hamsters. J Lipid Res. 2011;52(11):1965-1973. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Cholesteryl ester transfer protein enhances endothelial repair and improves endothelial function in the rabbit. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):628-636. |
||
|
Wu BJ, Shrestha S, Ong KL, et al. Increasing HDL levels by inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity in rabbits with hindlimb is associated with increased angiogenesis. Int J Cardiol. 2015;199:204-212. |
||
|
Reyes-Soffer G, Millar JS, Ngai C, et al. Hamowanie białka transferowego estrów cholesterylu za pomocą anacetrapibu zmniejsza wskaźniki klirensu frakcyjnego apolipoproteiny A-I lipoprotein o dużej gęstości i białka transferowego estrów cholesterylu w osoczu. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(5):994-1002. |
||
|
Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib lowers LDL by increasing ApoB clearance in mildly hypercholesterolemic subjects. J Clin Invest. 2015;125(6):2510-2522. |
||
|
Millar JS, Lassman ME, Thomas T, et al. Effects of CETP inhibition with anacetrapib on metabolism of VLDL-TG and plasma apolipoproteins C-II, C-III, and E. J Lipid Res. 2017;58(6):1214-1220. |
||
|
Thomas T, Zhou H, Karmally W, et al. CETP (cholesteryl ester transfer protein) inhibition with anacetrapib decreases production of lipoprotein(a) in mildly hypercholesterolemic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):1770-1775. |
||
|
Kastelein JJ, Besseling J, Shah S, et al. Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2015;385(9983):2153-2161. |
||
|
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al; DEFINE Investigators. Lipidy, parametry bezpieczeństwa i stężenia leków po dodatkowych 2 latach leczenia anacetrapibem w badaniu DEFINE. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(6):543-549. |
||
|
HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227. |
||
|
Ference BA, Kastelein JJP, Ginsberg HN, et al. Association of genetic variants related to CETP inhibitors and statins with lipoprotein levels and cardiovascular risk. JAMA. 2017;318(10):947-956. |