Disorders
Anxiety Disorders and Major Depression
Proposed Anxiolytic Function of Central CRF2 Receptors
One Jedna z hipotez dotyczących funkcji ośrodkowych receptorów CRF2 głosi, że wywierają one działanie anksjolityczne poprzez kontrregulację efektów anksjogennych wywoływanych przez aktywację receptora CRF1, Bale i Vale (2004), Reul i Holsboer (2002). Hipoteza, że aktywacja receptora CRF2 ma działanie anksjolityczne i/lub przeciwdepresyjne, znajduje poparcie w następujących wynikach badań: (1) Myszy z ukierunkowaną delecją genu receptora CRF2 wykazywały zwiększone zachowania lękowe i/lub depresyjne po ekspozycji na laboratoryjne paradygmaty stresu, jak również przesadne uwalnianie ACTH Bale et al (2000), Bale i Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). W przeciwieństwie do tego, homozygotyczne myszy pozbawione receptora CRF1 wykazywały znacznie zmniejszone wydzielanie ACTH wywołane CRF i stresem oraz brak zachowań lękopodobnych Bale i Vale (2004), Coste i inni (2001a), Heinrichs i Koob (2004). (2) Podanie selektywnego antagonisty receptora CRF2 antisauvagine-30 zwiększyło zachowania lękowe u zwierząt laboratoryjnych Kishimoto et al (2000). (3) Podawanie oligonukleotydu antysensownego receptora CRF2 zwiększało zachowania lękowe Isogawa i inni (2003). (4) Podawanie selektywnego agonisty receptora CRF2 zmniejszało zachowania lękowe Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Proponowana anksjogenna/depresjogenna rola centralnych receptorów CRF2
Inne badania sugerują, że centralna aktywacja receptorów CRF2 odgrywa ważną rolę w ułatwianiu zachowań lękowo-depresyjnych Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Hipoteza ta znajduje potwierdzenie w następujących badaniach: (1) Intracerebroventricular (icv) iniekcja selektywnego agonisty receptora CRF2 zwiększyła zachowania lękopodobne Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Wewnątrzczaszkowe lub specyficzne dla miejsca wstrzyknięcie antagonisty receptora CRF2 zmniejszyło zachowania lękowe Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Centralne, specyficzne dla miejsca podawanie oligonukleotydu antysensownego receptora CRF2 zmniejszyło zachowania lękopodobne Ho et al (2001). (4) Śródmózgowe podanie selektywnego antagonisty receptora CRF2 odwróciło wywołany przez CRF anoreksygeniczny zespół behawioralny składający się ze zmniejszonej aktywności lokomotorycznej, zwiększonego zachowania zamrażającego, zwiększonej piloerekcji i zmniejszonego przyjmowania pokarmu Pelleymounter et al (2000). (5) Podanie selektywnego antagonisty receptora CRF2 do jądra grzbietowego (DRN) w sposób niezależny od dawki blokowało behawioralne efekty nieuchronnego szoku (tj. wyuczonej bezradności), podczas gdy selektywny antagonista receptora CRF1 był bez efektu Hammack i wsp. Ponadto, podanie selektywnego agonisty receptora CRF2, urokortyny 2, zależnie od dawki, powodowało zmiany behawioralne związane z nieuchronnym wstrząsem. Wewnątrz-DRN wstrzyknięcie niskich dawek CRF, które mogą preferencyjnie aktywować receptory CRF1 zablokowało efekty behawioralne wywołane przez wewnątrz-DRN wstrzyknięcie urokortyny 2 Hammack et al (2003a).
Abnormal CRF Receptor Signaling and Human Affective Disorders
Osoby z następującymi zaburzeniami lub lękowymi cechami osobowości wykazują markery związane z hiperaktywnymi układami CRF: duża depresja Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); zaburzenie paniczne Abelson i Curtis (1996a), Abelson i Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); zaburzenia afektywne związane z niekorzystnymi wczesnymi doświadczeniami życiowymi Heim i Nemeroff (1999), Heim i wsp. (2004), Rasmusson i wsp. (2000); lęk dziecięcy Kagan i Snidman (1999); zespół stresu pourazowego (PTSD) u dorosłych i dzieci Bremner i wsp. (1997), Rasmusson i wsp. (2000) Carrion i wsp. (2002). Chociaż badania sugerują, że hipersekrecja CRF i uwrażliwienie receptora CRF1 spowodowane niedoborem homologicznej desensytyzacji w ośrodkowym układzie nerwowym przyczynia się do patofizjologii ciężkiej depresji i lęku Arborelius i wsp. (1999), Dautzenberg i Hauger (2002), Gold i wsp. (1986), Zobel i wsp. (2000), niewiele wiadomo na temat udziału nieprawidłowej sygnalizacji receptora CRF2 w zaburzeniach lękowych i depresyjnych u ludzi.
Cardiovascular Diseases
Agonistyczna aktywacja sercowych receptorów CRF2(b) wywiera antyapoptotyczne i kardioprotekcyjne działanie na kardiomiocyty podczas niedokrwienia/reperfuzji poprzez szlaki kinazy ERK1/2-p42/p44 MAP i kinazy PI-3 Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). Kardioprotekcyjne działanie sygnalizacji receptora CRF2(b) było związane ze zmniejszoną ekspresją specyficznego, niewrażliwego na wapń enzymu fosfolipazy A2 oraz zwiększeniem poziomu mRNA i białka mitochondrialnego, ATP-wrażliwego, prostowniczego wewnętrznego kanału potasowego Kir6.1, prawdopodobnie poprzez mechanizm MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Aktywacja receptora CRF2 indukowana urokortyną 1 może chronić kardiomiocyty przed hipoksją/reoksygenacją poprzez indukcję ekspresji cytoprotekcyjnego białka szoku cieplnego hsp90 za pośrednictwem mechanizmu MEK1/2 Brar et al (2002a). Ostatnio, podawanie urokortyny 2 w celu aktywacji receptorów CRF2(b) w sercu znacząco poprawiło funkcję lewej komory i rzut serca u myszy z kardiomiopatią Bale et al (2003), Bale et al (2004). Te ważne odkrycia sugerują, że selektywni agoniści receptora CRF2 mogą być potencjalnie terapeutyczni u pacjentów z ostrym zawałem serca lub zastoinową niewydolnością serca. Jednakże, sygnalizacja receptora CRF2(b) poprzez kinazę PI-3 i szlak Akt może wywierać zarówno hipertroficzne, jak i kardioprotekcyjne działanie na serce Chanalaris et al (2005). Ponadto, wyższą ekspresję urokortyny 1 wykryto w lewej komorze serca pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową Nishikimi et al (2000). Dlatego też opracowanie agonistów receptora CRF2 o wysokim działaniu kardioprotekcyjnym i niskim działaniu hipertroficznym może prowadzić do nowatorskiej farmakoterapii serca.
Inne zaburzenia obwodowe
Ponieważ urokortyna 3 może stymulować trzustkowe wydzielanie insuliny i glukagonu poprzez mechanizm receptora CRF2 Li et al (2003), agoniści receptora CRF2 mogą mieć potencjalną rolę w leczeniu cukrzycy. Podczas gdy masa zanikłych mięśni szkieletowych znacznie wzrasta u myszy typu dzikiego leczonych sauvaginą, myszy z nokautem receptora CRF2 nie są w stanie zwiększyć masy mięśni szkieletowych po zaniku Hinkle et al (2003). Dlatego leczenie agonistą receptora CRF2 może być potencjalnie korzystne w odwracaniu zanikania mięśni szkieletowych.
.