Artus Reaction to Recombinant Hepatitis B Virus Vaccine

Abstract

Ciężka, miejscowa, zapalna reakcja późnej fazy z towarzyszącą martwicą skóry wystąpiła po podaniu niemowlęciu domięśniowej iniekcji rekombinowanej szczepionki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B. Przebieg kliniczny i wygląd wysypki były typowe dla reakcji typu Arthus. Chociaż nie są one identyczne z opisywanym przypadkiem, wcześniejsze doniesienia o reakcjach na drodze dopełniacza występujących po zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B lub po szczepieniu stanowią teoretyczne potwierdzenie tej diagnozy.

Rekombinowana szczepionka przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) jest bezpieczna i immunogenna w przypadku podawania niemowlętom i dzieciom. Ciężkie działania niepożądane tej szczepionki były zgłaszane na całym świecie rzadko. Opisano niezwykle ciężką reakcję skórną typu Arthus, która wystąpiła po podaniu rekombinowanej szczepionki przeciwko HBV.

Reportaż przypadku. W połowie lipca 1992 roku, po bezproblemowej ciąży, matka urodziła przez cesarskie cięcie 3380-g noworodka płci żeńskiej w szpitalu kontraktowym Kaiser Permanente Medical Center we Fresno w Kalifornii. Dziecko urodziło się w terminie. Rutynowa opieka nad noworodkiem obejmowała domięśniowe wstrzyknięcie 1 mg witaminy K, a niemowlę zostało wypisane ze szpitala w 2. dobie życia. Wysypka pieluszkowa i zapalenie brzegów powiek doprowadziły do 2 wizyt w gabinecie, ale obie dolegliwości ustąpiły, zanim noworodek został przyprowadzony do kliniki w wieku 16 dni na rutynowe 2-tygodniowe badanie, którego wyniki były prawidłowe. Waga niemowlęcia wzrosła do 3480 g (50. percentyl), podczas gdy karmiono je preparatem mleka krowiego (Isomil; Abbott Laboratories). Pierwszą dawkę 0,5 ml szczepionki przeciwko HBV (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) podano domięśniowo w prawy mięsień deltoidalny.

Wyniki 2-miesięcznego badania niemowlęcia, przeprowadzonego w połowie września w gabinetach lekarskich Kaiser Permanente, były prawidłowe. Rodzice nie poinformowali jednak, że niemowlę zostało przewiezione na oddział ratunkowy miejscowego szpitala dziecięcego 2 tygodnie wcześniej z powodu wymiotów rzutowych. W czasie badania przedmiotowego niemowlę ważyło 4520 g (50. percentyl). Dziecko otrzymywało Similac (Abbott Laboratories) z żelazem i było przekarmione. Miała epizody wymiotów, na które przepisano doustny roztwór nawadniający. Szczepienie zostało przesunięte na następny tydzień.

Następnego dnia rodzice zgłosili jednak innemu lekarzowi, że niemowlę wymiotowało od 2 tygodnia życia. Nie stwierdzono ostrych objawów odwodnienia, a obecna była jedynie łagodna niedokrwistość (stężenie hemoglobiny, 9,8 g/dl) i trombocytoza (liczba płytek krwi, 472 × 103 komórek/μl).

Badanie kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, wykonane 4 dni po wizycie u drugiego lekarza, wykazało umiarkowany refluks żołądkowo-przełykowy bez niedrożności, z powodu którego lekarz pierwszego kontaktu przepisał chlorowodorek metoklopramidu (Reglan; Robins), który podawano w dawce 0,11 mg/kg 3 razy na dobę. Wymioty ustąpiły.

Dwa dni później, w wieku 73 dni, niemowlę zgłosiło się ponownie do kliniki w celu wykonania planowego szczepienia. 5 mL skoniugowanej szczepionki przeciwko Haemophilus influenzae typu b (Praxis Biologics) wstrzykniętej domięśniowo w prawe przednie udo oraz 1 mL doustnej szczepionki przeciwko polio (Lederle Laboratories). Nie odnotowano żadnych natychmiastowych problemów i niemowlę zabrano do domu.

Po przebudzeniu 3 h po szczepieniu niemowlę było rozdrażnione, głośno płakało, było niespokojne i niespokojne, odmawiając przyjęcia butelki. Niemowlę wróciło do gabinetu lekarskiego w ciągu 4 h po szczepieniu, wyglądając na dość chore. W badaniu fizykalnym stwierdzono tętno 190 uderzeń/min, częstość oddechów 60 oddechów/min z płaczem, ciśnienie tętnicze 88/52 mm Hg oraz saturację tlenem 87% przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu. Obecne były tachypnea i tachykardia. Kończyny dystalne były blade i chłodne. Na lewym policzku oraz na bocznej powierzchni lewego uda, obok miejsca szczepienia DTP, widoczna była wysypka z drobnymi pęcherzykami. Niemowlę uporczywie płakało wysokim tonem. Wstępne rozpoznanie brzmiało: reakcja anafilaktyczna wtórna do szczepienia DTP, podano epinefrynę podskórnie. W tym momencie zdjęto oryginalny pasek bandaża z miejsca szczepienia na lewym mięśniu deltoidalnym. Stwierdzono dużą bliznę o wymiarach 1,5 cm × 1,0 cm (ryc. 1), która nie występowała po stronie przeciwnej do miejsca szczepienia. Nie wydaje się, aby rodzice usunęli oryginalne paski opatrunkowe.

Mimo że stan niemowlęcia pozostawał stabilny, z wyboru przeniesiono je do miejscowego szpitala dziecięcego, gdzie przebywało przez 4 dni. Przy przyjęciu jedynymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych były umiarkowanie podwyższona całkowita liczba leukocytów (18,4 × 106 komórek/L), podwyższony poziom niedojrzałych granulocytów (14%) oraz łagodna hiperkaliemia (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L). W posiewie próbki pobranej z miejsca martwicy stwierdzono kilka łagodnych kolonii gronkowców koagulazoujemnych. Konsultujący chirurg plastyczny zalecił miejscową pielęgnację rany bez jej usuwania. Skontaktowano się z biurem Fresno County Child Protective Services w celu przeprowadzenia dochodzenia, ale nie znaleziono dowodów na fizyczne znęcanie się.

Po wypisaniu ze szpitala niemowlę było widziane w celu oceny i rutynowej opieki nad dzieckiem 4 tygodnie po ustąpieniu reakcji. Szczepionki przeciw błonicy i tężcowi, acelularna szczepionka przeciw krztuścowi, szczepionka przeciw H. influenzae typu b oraz doustna szczepionka przeciw polio podano bez powikłań. Diagnostyka dziecka wykazała, że jest ono „uczulone” na szczepionkę przeciwko HBV. Zmiana skórna ostatecznie zagoiła się do stanu keloidu. Wyniki ilościowego oznaczenia przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu HBV były ujemne (tj. przeciwciała były niewykrywalne metodą EIA), całkowity poziom IgE był prawidłowy i nie stwierdzono żadnych innych alergii.

Dyskusja. Wykazano, że rekombinowana szczepionka przeciwko HBV jest bezpieczna dla dorosłych i dzieci. Miejscowa reakcja na szczepienie występuje w miejscu wstrzyknięcia, ale w badaniach kontrolowanych placebo stwierdzono, że ból w miejscu wstrzyknięcia nie występował częściej u zaszczepionych pacjentów niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Poważne działania niepożądane nie obejmowały martwicy skóry typu zgłaszanego tutaj .

Zgłaszano występowanie rumienia guzowatego po szczepieniu zarówno surowicopochodną, jak i rekombinowaną szczepionką HBV . Ponieważ rumień guzowaty występował również po naturalnym zakażeniu, rumień taki może być reakcją autoimmunologiczną na antygen powierzchniowy HBV. Gdy szczepionka jest podawana śródskórnie, występuje klinicznie istotna, trwała reakcja skórna. W 1 badaniu, po 6 miesiącach obserwacji, 67% zaszczepionych pacjentów miało widoczną plamkę, a 18% miało zmianę wgłębioną; próbki biopsji wykazały okołonaczyniowe nacieki limfohistiocytarne z różnym stopniem zapalenia naczyń.

Te opóźnione reakcje nadwrażliwości na antygen powierzchniowy HBV są rzadkie i zwykle nie rozwijają się tak intensywnie lub szybko, jak w obecnym przypadku. Reakcja Arthusa lepiej wyjaśnia nasze odkrycie. Chociaż reakcje Arthusa były szeroko badane u zwierząt i donoszono, że występują rzadko po immunizacji, zgłaszano ich występowanie po testach skórnych z toksoidem tężcowym i po podaniu insuliny. Reakcja artezyjska występuje zwykle po wstrzyknięciu śródskórnym (w przeciwieństwie do naszego przypadku, w którym podawanie odbywało się domięśniowo) antygenu u prymowanego gospodarza, który ma wysoki poziom przeciwciał CF. U zwierząt, ostra krwotoczna reakcja zapalna osiąga maksymalną intensywność w ciągu 2-6 godzin, a obszar może stać się martwy. Nieco wolniej reakcja ta przebiega u ludzi, u których pojawia się w ciągu 2-10 h, a maksymalne nasilenie osiąga po 8-24 h. W badaniu histologicznym stwierdza się ostry naciek zapalny złożony z neutrofilów, uszkodzenie naczyń krwionośnych i proliferację komórek śródbłonka. Odkładanie immunoglobuliny, dopełniacza i fibryny występuje .

Reakcje artus są zależne od dopełniacza i neutrofilów. Tworzenie kompleksów immunologicznych przez spotkanie antygenu i przeciwciała w ścianie naczynia aktywuje klasyczną ścieżkę reakcji Arthusa. Wytwarzane są nieruchome fragmenty C3 i anafilatoksyny C3a i C5a, które zwiększają przepuszczalność naczyń, powodują inwazję neutrofili w ścianę naczynia i wywołują krwotoczne zapalenie naczyń. Bardziej znanym typem uogólnionej reakcji Arthusa jest choroba posurowicza, która obejmuje zużycie dopełniacza, wysypkę pokrzywkową i morbilliformeruptions, gorączkę, powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie błony maziowej i białkomocz .

Innym przejawem reakcji Arthusa związanej ze szczepionką jest atypowy zespół odrowy, który wystąpił wśród dzieci, które zostały zaszczepione zabitą szczepionką przeciwko odrze, a następnie zostały zakażone naturalną odrą. Dzieci te miały nagły początek gorączki, po którym pojawiła się wysypka, a u wielu z nich wystąpiło również zapalenie płuc i wysięk w jamie opłucnej. Próbki uzyskane podczas biopsji zmian skórnych u tych dzieci wykazały połączoną reakcję Arthusa i opóźnioną reakcję nadwrażliwości. Dzieci te miały częściową, ale nie ochronną, odpowiedź przeciwciał na zabitą szczepionkę przeciwko odrze; naturalna odra wywołała przesadną i niezrównoważoną odpowiedź przeciwciał, co spowodowało wystąpienie zespołu odry atypowej.

Nie znamy żadnych wcześniejszych doniesień w literaturze biomedycznej o reakcji Arthusa na rekombinowaną szczepionkę przeciwko HBV. Ten przypadek jest również niezwykły ze względu na obecność „satelitarnej” wysypki skórnej w miejscach innych niż miejsce szczepienia, szybki początek martwicy i brak wykazanych przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu HBV. Występowanie wysypki w kilku miejscach i stopień martwicy skóry ilustrują ciężkość tej reakcji, która mogła być spowodowana wyciekiem szczepionki na skórę w momencie podawania. Brak przeciwciał anty-HBV może łączyć tę reakcję Arthusa z reakcją występującą w związku z nietypowym zespołem odry, w którym inne niechroniące i, być może, przeciwciało CF powstaje po podaniu pierwszej dawki szczepionki w oddzielnym wstrzyknięciu; to przeciwciało następnie powoduje reakcję pośredniczącą między przeciwciałem a kompleksem antygenów.

Alternatywne hipotezy dotyczące przyczyn tej reakcji skórnej mogą obejmować inną szczepionkę podaną w oddzielnym wstrzyknięciu w tym samym miejscu, zanieczyszczenie pojedynczej fiolki lub całej partii szczepionki lub fizyczne znęcanie się nad dzieckiem. Jednak nasza rutynowa praktyka biurowa, wtórny komputerowy rejestr szczepień (zawierający miejsce wstrzyknięcia i numer partii szczepionki) oraz ustne potwierdzenie przez pielęgniarkę, która podawała szczepionkę, potwierdzają podstawowy dokument wskazujący, że szczepionka przeciwko HBV została podana domięśniowo w miejscu, w którym wystąpiła reakcja. Nasza grupa medyczna zakupiła >1000 dawek szczepionki przeciwko HBV z tej samej serii i stosowała ją przez kilka miesięcy przed wystąpieniem tego epizodu. W tym czasie nie zaobserwowano żadnych innych nietypowych reakcji, a producent nie zgłosił żadnych nietypowych działań niepożądanych wynikających z zastosowania tej partii szczepionki. Kiedy pediatra dziecka zapytał rodziców o reakcję w miejscu wstrzyknięcia, zaprzeczyli oni, aby usunęli pasek samoprzylepny lub zastosowali w tym miejscu ciepło, środki chemiczne lub ziołowe. Ponadto pracownicy biura Child Protective Services nie znaleźli żadnych dowodów na niewłaściwe zachowanie rodziców.

Podziękowania

Dziękujemy Greggowi T. Pullenowi za pomoc przy fotografowaniu, a także dziękujemy Działowi Edycji Medycznej Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, Kalifornia) za zapewnienie pomocy redakcyjnej.