Dr William Coley i regresja nowotworów: miejsce w historii czy w przyszłości | Postgraduate Medical Journal

Układ odpornościowy i choroby

Febryczna odpowiedź immunologiczna

Jak wspomniano wcześniej, Coley twierdził, że indukcja gorączki była kluczowym aspektem jego leczenia. W rzeczywistości, zaobserwował, że silna reakcja gorączkowa była objawem najbardziej związanym z regresją guza. W retrospektywnym badaniu pacjentów z nieoperacyjnymi mięsakami tkanek miękkich leczonych szczepionką Coleya stwierdzono lepsze pięcioletnie przeżycie u pacjentów, u których gorączka wynosiła średnio 38-40°C, w porównaniu z tymi, u których gorączka była niewielka lub nie występowała wcale (<38°C) podczas leczenia (60% v 20%).52

Przy obecnym powszechnym stosowaniu antybiotyków w leczeniu zakażeń i leków przeciwgorączkowych w celu „opanowania” objawów zakażenia, krytyczna rola gorączki jest często pomijana. W warunkach szpitalnych gorączka jest często rutynowo tłumiona.53,54 Wiele współczesnych tekstów poświęconych immunologii nie wspomina o gorączce,55-57 i może ją lekceważyć jako „nieistotną „55 lub określać jako „tajemnicę”.56 Czy gorączkowa odpowiedź immunologiczna jest nieistotna dla wyniku zakażenia?

Historycznie gorączka była nie tylko uważana za korzystną, ale aktywnie do niej zachęcano. Na przykład rdzenni Amerykanie byli znani z leczenia ostrych chorób gorączkowych kąpielami w pocie.58 W Afryce Północnej zaobserwowano, że gorączkę leczono poceniem się wywołanym gorącym piaskiem lub kąpielami w gorącej wodzie.58 Podobnie, wielki historyk medycyny Celsus (I wiek n.e.) opisał, jak pacjenci z chorobami gorączkowymi byli „dobrze okryci, by wzbudzać jednocześnie gwałtowne ciepło i pragnienie”.58 Takie praktyki, co ciekawe, wzmacniałyby odpowiedź immunologiczną na infekcję, ponieważ redukują znaczną ilość energii wydatkowanej na wytworzenie i utrzymanie gorączki. Pod koniec XIX wieku skrupulatne badania Carla Wunderlicha nad chorobami gorączkowymi (ponad milion obserwacji) wykazały wartość diagnostyczną i prognostyczną ciągłych obserwacji temperatury.59 Stwierdził on również, że intensywność gorączki jest wiarygodną miarą ciężkości choroby, podkreślając jej znaczenie w walce z chorobą. Najnowsze badania potwierdzają jego spostrzeżenia,60-62 chociaż u osób w podeszłym wieku zdolność do zbijania gorączki w odpowiedzi na zakażenie jest mniejsza.63-65

W minionym stuleciu Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny otrzymał Julius Wagner-Jauregg w 1927 roku za opracowanie genialnego sposobu leczenia gorączką dementia paralytica (czyli neurozy). Co zaskakujące, a może nie tak zaskakujące, jego przypadkowe odkrycie powstało w sposób analogiczny do odkrycia Coleya. Jako świeżo upieczony psychiatra w 1883 roku miał obserwować pacjentkę, która „spontanicznie” wyzdrowiała z ciężkiej choroby psychicznej po ataku erysipelas.66 Chcąc dowiedzieć się więcej o tym nieoczekiwanym zbiegu okoliczności, podjął się wszechstronnego i odkrywczego przeglądu literatury.67 Odkrył, że spontaniczną remisję psychoz opisywano po szerokim spektrum chorób gorączkowych. Często remisje były tymczasowe, choć doniesienia o wyleczeniach nie były wyjątkowe. W przeciwieństwie do Coleya, który początkowo stosował żywe bakterie, Wagner-Jauregg zaczął eksperymentować z pochodnymi zabitych bakterii (tuberkulina, a później gronkowce) w leczeniu neurozy, ale był niezadowolony z reakcji na te środki. Zauważył jednak, że leczenie było najskuteczniejsze w przypadku wystąpienia choroby gorączkowej.68 Następnie zmodyfikował swoją terapię, wstrzykując pacjentom malarię trzeciorzędową (związaną z nawracającymi gorączkami), którą można było do pewnego stopnia kontrolować za pomocą chininy i arszeniku. Ze względu na skomplikowaną naturę leczenia, wskaźniki wyleczeń były zmienne. Remisje do tego stopnia, że pacjenci byli w stanie wrócić do pracy, mieściły się w przedziale 55%-65%.69 Śmiertelność brutto wynosiła od 1%-10%,69-71 przy czym około połowa była spowodowana neurosyfilis.70 Nieleczona śmierć następowała zazwyczaj w ciągu kilku lat od rozpoznania dementia paralytica.72 Dziesiątki tysięcy pacjentów zostało ostatecznie wyleczonych w ten sposób, zanim penicylina weszła do powszechnego użytku.73 Wagner-Jauregg na temat swoich wysiłków zmierzających do wykorzystania czynnika zakaźnego w leczeniu neurosyfilisu stwierdził: „Słuchaliśmy natury; próbowaliśmy naśladować metodę, dzięki której natura sama wytwarza lekarstwa”.74

Gorączka jest w rzeczywistości wysoce konserwatywną reakcją fizjologiczną na bodźce zakaźne. Jest czymś więcej niż tylko wzrost temperatury ciała i nie jest analogiczna do hipertermii (to jest mechanicznie osiągnięty wzrost temperatury). Hipertermia, coraz częściej stosowana w skojarzeniu z radioterapią i chemioterapią,75 ma ograniczone zastosowanie, ponieważ brak jej efektów ogólnoustrojowych uzyskiwanych za pomocą szczepionki Coleya. W przeciwieństwie do hipertermii, gorączce towarzyszą różnorodne zmiany immunologiczne, zwłaszcza wzrost szybkości reakcji biochemicznych oraz nasilenie proliferacji, dojrzewania i aktywacji leukocytów.76,77 Termogeneza gorączkowa (np. dreszcze, dreszcze itp.) wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem tempa metabolizmu, natomiast utrzymanie gorączki wiąże się z 30%-50% wzrostem tempa metabolizmu.78,79 Tak więc, ze względu na znaczne wydatki energetyczne wymagane dla gorączkowej odpowiedzi immunologicznej (na przykład zwiększone tętno, zużycie tlenu i metabolizm), jest mało prawdopodobne, by taka odpowiedź została zachowana, chyba że miałaby znaczną wartość adaptacyjną.79 Nawet zwierzęta, które nie są w stanie wytworzyć gorączki (na przykład ryby, płazy, gady) wykazują zachowania związane z poszukiwaniem ciepła podczas infekcji.80 Co więcej, takie zachowania u zakażonych zwierząt odpowiadają znacznie lepszej przeżywalności w porównaniu ze zwierzętami, u których takie zachowania nie występują.81 Podobnie u zwierząt, które mogą wytwarzać gorączkę podczas infekcji, takich jak ssaki, podawanie leków przeciwgorączkowych upośledza usuwanie patogenów i zmniejsza przeżywalność w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi.82-89

Badania prowadzone w tej dziedzinie u ludzi dostarczają podobnego wsparcia dla koncepcji, że gorączka zwiększa obronę gospodarza przed infekcjami. Na przykład w badaniach retrospektywnych stwierdzono, że częstość występowania i ciężkość porażenia po zakażeniu wirusem polio były większe u dzieci, które otrzymywały leki przeciwgorączkowe.90 W innym badaniu u dzieci chorych na malarię stwierdzono, że leczenie lekami przeciwgorączkowymi znacznie upośledzało klirens osoczowy pasożyta malarycznego w porównaniu z osobami nieleczonymi.91 W badaniach dzieci chorych na ospę wietrzną92 i zakażenia górnych dróg oddechowych93 stwierdzono, że stosowanie leków przeciwgorączkowych wiązało się z wydłużeniem czasu trwania i ciężkości choroby. W badaniach, w których uczestnicy zostali eksperymentalnie zakażeni rinowirusem, stosowanie leków przeciwgorączkowych wiązało się ze zwiększonym wydalaniem wirusa,94 objawami z nosa,95 i czasem trwania choroby,95 podczas gdy reakcje przeciwciał były zmniejszone.95 U uczestników eksperymentalnie zakażonych grypą A i Shigella sonnei, leczenie przeciwgorączkowe wiązało się ze znacznie wydłużonym czasem trwania choroby.96 Wreszcie, w kilku doniesieniach sugerowano związek między stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych a progresją inwazyjnych zakażeń paciorkowcowych, zwłaszcza martwiczego zapalenia powięzi,97-99 oraz występowaniem odmy po zapaleniu płuc u dzieci.100

Jedną z nieoczekiwanych obserwacji Coleya był zbawienny wpływ gorączki na ból nowotworowy.5 Ta korzystna właściwość została zaobserwowana przez innych w związku z regresją guza wywołaną zakażeniem.23,101-104 W rzeczywistości chorzy często zmniejszali lub przerywali stosowanie narkotycznych leków przeciwbólowych podczas leczenia. Zjawisko to wydaje się być niezależne od regresji guza, ponieważ często występowało bezpośrednio po wstrzyknięciu szczepionki, poprzedzając taką regresję. Lagueux, po wielu latach doświadczeń w stosowaniu szczepionki Coleya, stwierdził, że „ból zawsze znikał po pierwszych wstrzyknięciach”.5 W rzeczywistości ten niezwykły efekt przeciwbólowy zauważono już dawno. Po znanym opisie stanu zapalnego autorstwa Celsusa następuje w dużej mierze niedoceniona uwaga na temat korzyści płynących z gorączki: „Oznaki stanu zapalnego są cztery: zaczerwienienie i obrzęk z gorącem i bólem … jeśli jest ból bez stanu zapalnego, nie należy nic zakładać: ponieważ rzeczywista gorączka natychmiast rozpuści ból”.105

Mechanizmy tłumienia nowotworów

Publikacje Coleya na temat regresji nowotworów związanej z jego mieszaną szczepionką bakteryjną pobudziły innych do zbadania mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska. W szczególności badacze dążyli do zidentyfikowania „aktywnego” składnika szczepionki Coleya.106,107 Doprowadziło to również do badań mających na celu ustalenie, które czynniki gospodarza wytwarzane w odpowiedzi na szczepionkę mogą wywołać regresję nowotworu. Jako możliwości rozważano cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukiny i interferony.108-110 Odpowiedź jest jednak o wiele bardziej złożona niż przypisywanie odpowiedzi temu czy innemu czynnikowi. Każda odpowiedź immunologiczna na patogeny jest związana z wieloma kaskadami cytokin, które z kolei uruchamiają inne kaskady i różnorodność odpowiedzi komórkowych. Ta kaskada immunologiczna była łatwo wywoływana za pomocą surowej szczepionki bakteryjnej Coleya, ale trudna do odtworzenia za pomocą terapii pojedynczymi cytokinami. Na przykład, najskuteczniejsza metoda leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego,111 bacillus Calmette-Guerin (BCG), jest obecnie jedyną konwencjonalną szczepionką bakteryjną w użyciu. W przeciwieństwie do leczenia metodą Coleya, BCG nie jest podawana z zamiarem wywołania gorączki. Ponadto szczepionka BCG zawiera żywy atenuowany szczep bakterii (Mycobacterium bovis) i dlatego musi być stosowana ostrożniej, aby uniknąć rozsianych zakażeń.112,113 Mimo to, podobnie jak w metodzie Coleya, szczepionkę stosuje się bezpośrednio w miejscu guza, a powtarzane kursy po wstępnej terapii (co Coley uznał ponad 100 lat temu)4 zmniejszają nawroty.114 Po śródpęcherzykowym podaniu tej szczepionki w moczu wykrywalna jest szeroka gama cytokin, w tym interleukina-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, białko indukujące interferon-γ-10, czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów oraz TNF-α.115-Wiele innych cytokin jest w różnym stopniu wyregulowanych, inne są wyregulowane, w różnym stopniu w trakcie leczenia; ilustruje to jednak punkt, że poszczególne cytokiny immunomodulujące są w rzeczywistości tylko jednym małym aspektem tej złożonej odpowiedzi immunologicznej na infekcję, a co za tym idzie, regresję guza. W ten sposób staje się jasne, dlaczego skuteczność BCG jest ograniczona do powierzchownego raka pęcherza moczowego. Ciepło i aktywacja immunologiczna związana z miejscowym zapaleniem jest analogiczna do zmniejszonej systemowej odpowiedzi gorączkowej i odpowiednio ta miejscowa odpowiedź jest skuteczna tylko w bezpośrednim regionie, w którym występuje. Aby uderzyć w raka inwazyjnego, konieczna jest odpowiedź systemowa, chociaż taka strategia byłaby niewątpliwie niebezpieczna, ponieważ BCG jest żywą szczepionką.

Kilka interesujących aspektów spontanicznej regresji obejmuje zarówno szeroką różnorodność organizmów, które zaobserwowano w związku z tym zjawiskiem (na przykład patogeny bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), jak i szybkość, z jaką ta reakcja może wystąpić.8,10,11,50,122 Zaproponowano, że kluczowym mediatorem regresji nowotworu jest komórkowa (czyli typu 1) odpowiedź immunologiczna, a nie humoralna (czyli typu 2).123 Jednak wiele przypadków spontanicznej regresji i zahamowania rozwoju nowotworu w badaniach na zwierzętach dotyczyło zakażeń, które wywołują humoralną odpowiedź immunologiczną (na przykład aspergillus,50 malaria,11 trichinella,124 trypanosoma125). Co więcej, chociaż regresję guza często odnotowywano w ciągu kilku godzin od wstrzyknięcia do guza szczepionki Coleya5 , pierwotna adaptacyjna odpowiedź immunologiczna jest często opóźniona o kilka dni do tygodnia.126 W rzeczywistości doświadczenia Coleya5,15 i eksploracyjna ocena opisów przypadków spontanicznej regresji8,10,11 potwierdzają koncepcję, że stymulowana infekcją regresja guza generalnie wynika z „nieswoistej” wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. W przypadkach, w których regresja była częściowa, a ostra lub gorączkowa faza infekcji ustąpiła, guz resztkowy na ogół odrastał.11 Podobnie, jeśli infekcja nawraca lub jest ponownie wprowadzona, regresja guza może przebiegać jak poprzednio.10,11 Coley stwierdził, że należy podawać codzienne iniekcje, jeśli pacjent może je znieść, ponieważ przerwanie podawania szczepionki nawet na kilka dni często prowadziło do odrastania resztek guza15 – co ponownie sugeruje, że swoista odporność przeciwnowotworowa nie była podstawowym mechanizmem działania tej szczepionki. Ważnym mediatorem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej jest rodzina receptorów Toll-podobnych, ulegających ekspresji głównie na makrofagach i komórkach dendrytycznych.127 Receptory te zarówno kierują przebiegiem wrodzonej odpowiedzi obronnej, jak i kształtują odpowiedź reparacyjną. Wydaje się, że złożoność antygenowa szczepionki Coleya była nieumyślnie ważnym czynnikiem jej sukcesu, ponieważ wyzwoliła ona wiele receptorów Toll-podobnych istotnych dla odpowiedzi obronnej.

Obserwacje, że szerokie spektrum patogenów może indukować regresję nowotworów sugerują, że istnieją pewne ujednolicające cechy wrodzonej odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za to zjawisko. Układ odpornościowy pełni ważną, podwójną rolę w utrzymaniu integralności gospodarza. Układ odpornościowy jest przede wszystkim znany ze swojej roli w obronie przed obcymi patogenami, ale odgrywa równie ważną rolę w naprawie tkanek. Podczas gojenia się rany leukocyty są aktywnie zaangażowane w degradację macierzy, produkcję czynników wzrostu oraz indukcję nowych naczyń krwionośnych i limfatycznych.8,128-131 Jeśli rana jest jałowa, cytotoksyczne funkcje obronne nie ulegają aktywacji.

Nowotwór jednak, będąc częściowo „własny”, a częściowo „obcy”, może wywołać reparacyjną odpowiedź promującą wzrost ze strony leukocytów wewnątrznowotworowych.8 Opierając się na wynikach naszych wcześniejszych badań nad ludzkimi nowotworami,128,132,133 opracowaliśmy model tej dwoistości funkcji, ilustrujący, jak układ odpornościowy może albo wzmacniać, albo hamować wzrost guza (ryc. 1). Podobnie jak rany, rozrastające się guzy uwalniają chemokiny i inne cytokiny, które przyciągają leukocyty i sygnalizują, że potrzebny jest zwiększony poziom tlenu i składników odżywczych.8,134 W ten sposób powstaje nieprawidłowa i szkodliwa odpowiedź reparacyjna, w której układ odpornościowy zasadniczo wspiera wzrost guza.128,135 Leukocyty, szczególnie makrofagi, są obecne w dużej liczbie w wielu szybko rosnących guzach.8,128,132 Makrofagi są wszechstronnymi i odpornymi fagocytami zdolnymi do przedłużonego przeżycia w kwaśnym środowisku rany.136 Co więcej, makrofagi przyczyniają się do produkcji, mobilizacji, aktywacji i regulacji wszystkich komórek odpornościowych.137 Istnieją nawet dowody na to, że monocyty/makrofagi mogą różnicować się w komórki progenitorowe śródbłonka138,139 i fibroblasty.128,129 Co ciekawe, wykazano, że fibroblasty pochodzące z guza stymulują komórki nowotworowe in vitro, czego nie obserwuje się w przypadku fibroblastów z prawidłowej tkanki.140 Tak więc makrofagi mogą odgrywać kluczową rolę w tworzeniu zrębu guza. Co więcej, makrofagi występują obficie w obszarach proliferacji komórek nowotworowych, gdzie dowody na zabijanie komórek nowotworowych przez makrofagi są rzadkie lub nieobecne.136

Coley zaobserwował bardziej intensywne reakcje w guzach silnie unaczynionych.15 W guzach tych doszło do szybkiej degeneracji, często z wytworzeniem strupów. Zauważył on również, że guzy mniej unaczynione, w przeciwieństwie do nich, częściej ulegały regresji poprzez powolne wchłanianie bez rozpadu lub tworzenia się strupów. Kręta i delikatna natura naczyń nowotworowych w porównaniu ze zwykłymi naczyniami141 sprawia, że są one bardziej podatne na gorączkowe, immunostymulowane zapadanie się, co prowadzi do krwotocznej martwicy zależnej masy guza. Jednoczesne zawieszenie immunologicznych funkcji naprawczych również przeciwdziała wzrostowi guza (ryc. 1).8 Na przykład makrofagi wydzielają szeroką gamę czynników, z których niektóre stymulują rozwój naczyń krwionośnych i limfatycznych (na przykład płytkopochodny czynnik wzrostu, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A, -B, -C, -D).131,142,143 Przejście w tryb obronny zmniejsza produkcję tych czynników. Ostatnim kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do regresji nowotworu jest bezpośrednie zabijanie komórek nowotworowych przez makrofagi (np. produkcja reaktywnych metabolitów tlenu i azotu). Fakt, że makrofagi wykazują ekspresję receptorów Toll-podobnych, zaangażowanych zarówno w obronę, jak i naprawę, podkreśla delikatną równowagę, jaka istnieje pomiędzy immunologicznie uwarunkowanym wzrostem i regresją guza. Tak więc, obecność niedotlenienia lub martwicy w skądinąd sterylnym guzie może indukować uwalnianie czynników stymulujących wzrost guza; podczas gdy wprowadzenie szczepionki Coleya lub innych produktów bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych może przesunąć równowagę z powrotem w kierunku obronnej odpowiedzi immunologicznej (ryc. 1).

W literaturze często panuje zamieszanie co do tego, co stanowi odpowiedź immunologiczną, a co efekt uboczny. Na przykład w przeglądzie dotyczącym interferonu-α w dużych dawkach w leczeniu czerniaka stwierdzono, że objawy grypopodobne związane z tą terapią „są dość łatwe do opanowania (…) dzięki profilaktycznym lekom przeciwgorączkowym (…), które kontrolują gorączkę, ból głowy i bóle mięśni”.144 Tak więc układ odpornościowy jest z jednej strony stymulowany przez interferon-α, a z drugiej tłumiony przez leki przeciwgorączkowe. Niewiele uwagi poświęca się temu, czy te objawy grypopodobne mogą poprawić przeżywalność pacjentów. Chociaż należy unikać poważnych działań niepożądanych, to brak rozpoznania aspektów odpowiedzi immunologicznej, które są krytyczne dla regresji choroby, osłabia skuteczność leczenia. Co więcej, terapie z użyciem pojedynczej cytokiny mogą powodować wiele unikalnych toksyczności, ponieważ takie leczenie stanowi nienaturalne wyzwanie. Chociaż schemat szczepionki i leczenia Coleya nie był wolny od objawów niepożądanych, ważne jest, aby zrozumieć, że objawy wynikające z tej formy leczenia (na przykład dreszcze, gorączka, zmęczenie itp.) są normalnymi reakcjami adaptacyjnymi na immunostymulację i ułatwiają regresję choroby. Co więcej, korzystny wpływ tego schematu na ból nowotworowy miałby podwójne zalety – tłumienie bólu prowadzi również do ograniczenia stosowania środków hamujących kluczowe aspekty odpowiedzi immunologicznej, takich jak leki przeciwgorączkowe145 i opioidy.146,147

Ostatni punkt dotyczy paradoksalnego wpływu ostrych i przewlekłych zakażeń na powstawanie guzów. Obecnie dobrze wiadomo, że niektóre nowotwory złośliwe powstają w związku z przewlekłymi infekcjami tego czy innego typu. Helicobacter pylori i raka żołądka, Schistosoma haematobium i raka pęcherza moczowego, a wirus brodawczaka ludzkiego i raka szyjki macicy są niektóre przykłady. Te choroby zakaźne zazwyczaj atakują narząd, w którym później rozwija się nowotwór. Jednak w przeciwieństwie do ostrej reakcji gorączkowej, przewlekła infekcja generalnie reprezentuje nieudaną odpowiedź immunologiczną na chorobę i odkryto wiele mechanizmów wyjaśniających rolę infekcji w promocji nowotworów.148 Jednak nawet przewlekłe infekcje mogą mieć przejściowe okresy korzyści, jak podczas ostrego zaostrzenia lub współistniejącej choroby.8,149

Prawda