DISCUSSIONE
La maggior parte dei dati indica che l’elevazione dell’ALP sierica avviene a causa dell’accelerata sintesi de novo dell’enzima e del successivo rigurgito nel siero.1,2 Un aumento dell’ALP è un risultato di laboratorio comune nel cancro al colon, specialmente con metastasi epatiche.6 Abbiamo trovato che i livelli sierici di ALP sono significativamente diversi tra i pazienti con e senza metastasi epatiche. Questo risultato è coerente con i livelli al momento della diagnosi e con i livelli finali. I pazienti con metastasi al fegato hanno una prognosi significativamente peggiore rispetto a quelli senza. I pazienti con livelli finali di ALP elevati hanno una probabilità 5,5 volte maggiore di avere una metastasi al fegato rispetto a quelli con livelli di ALP normali. Questo risultato è significativo come il 95% CI, 2,4-13,0. Non c’è una differenza significativa nell’età tra gli stadi; tuttavia, l’età media è più bassa tra i pazienti dello stadio IV. C’è chiaramente un aumento del livello finale di ALP all’aumentare dello stadio. Tuttavia, non vi è alcuna differenza al momento della diagnosi. Una percentuale maggiore di donne è passata da livelli di ALP normali ad elevati. C’è una chiara distinzione delle percentuali prognostiche tra gli stadi.
Osanaga et al7 hanno condotto uno studio prospettico e comparativo tra la fosfatasi alcalina e la gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT) nella diagnosi di metastasi epatiche in 48 pazienti con carcinomi digestivi. L’ALP era meno sensibile (0,50) della GGT (0,86) ma più specifica (0,96 contro 0,88). Il valore diagnostico della GGT (0,87) era quindi maggiore di quello della AP (0,75). Il valore predittivo positivo di AP era 0,70 e GGT era 0,57. Il rischio di rilevare metastasi epatiche era del 9% se l’AP era normale e del 2% se la GGT era normale. In un altro studio, sono stati studiati i livelli di GGT e di alfa 2 e alfa 1-ALP totali rispetto al modello di diffusione e al tempo di sopravvivenza in pazienti con tumori in stadio III e IV di varie sedi.8 Non sono stati registrati cambiamenti significativi nell’attività di questi enzimi nei casi di metastasi epatiche singole e nel fegato senza metastasi. Un leggero aumento dell’attività degli enzimi è stato osservato nei pazienti con un coinvolgimento epatico pronunciato nei mesi da 10 a 4 prima della morte. Questo è stato seguito da un forte e marcato (3-4 volte il normale) aumento dei livelli durante i mesi da 4 a 3. I cambiamenti nell’attività enzimatica nei 12 mesi finali sono stati descritti con l’aiuto di polinomi sulla base dell’analisi di regressione. È stata stabilita una correlazione tra la massa del fegato e il grado di aumento dei livelli degli enzimi sierici. Viot et al9 hanno riportato un nuovo indicatore, l’isoenzima dell’ALP che migra nella regione alfa 1 (alfa 1 ALP), che sembra essere più sensibile e più specifico, capace di rilevare il 97% delle metastasi epatiche con una specificità del 90%, se paragonato alla GGT e all’ALP totale. Walach et al10 hanno confrontato i punteggi della fosfatasi alcalina leucocitaria (LAP) del sangue periferico e i livelli plasmatici di CEA in 26 pazienti con cancro colorettale metastatico con quelli di 30 controlli sani. I pazienti avevano metastasi al fegato e all’addome. Il punteggio medio LAP nei pazienti con CRC metastatico era significativamente più alto che nel gruppo di controllo (246 ± 65 vs 52 ± 26, P < 0.001); e il livello medio CEA nei pazienti era anche significativamente più alto che nei controlli (110 ± 100 vs 4.9 ± 3 ng/mL, P < 0.001). Il cento per cento dei pazienti con CRC metastatico aveva punteggi LAP elevati e il 73% di questi pazienti aveva livelli elevati di CEA. C’era una differenza tra i livelli medi di CEA nei pazienti con metastasi epatiche e quelli con metastasi addominali (162 ± 135 vs 39 ± 53 ng/mL, P < 0,04). I risultati suggeriscono che anche se entrambi i marcatori erano elevati nel CRC metastatico, il punteggio LAP sembra essere più utile nel rilevare la malattia metastatica, poiché abbiamo trovato l’11% di falsi negativi con il livello CEA e lo 0% di falsi negativi con il punteggio LAP.
I nostri dati e altri studi indicano che l’ALP, oltre ad altri marcatori può essere utilizzato come strumento per il rilevamento biologico delle metastasi epatiche.11 Il valore dell’attività sierica della lattato deidrogenasi (LDH), ALP e GGT sono stati confrontati con i risultati della scintigrafia epatica in 30 pazienti con cancro.12 Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori hanno concluso che i livelli dei marcatori biologici erano più significativamente aumentati nei processi maligni del fegato di quanto la scintigrafia del fegato potesse registrare. In 133 pazienti laparotomizzati per CRC sono stati analizzati preoperatoriamente la siero-5-nucleotidasi, ALP e GGT. La presenza di metastasi epatiche è stata stabilita alla laparotomia mediante palpazione (prevalenza 19%). I livelli degli enzimi sierici erano elevati nel 10% – 18% dei pazienti senza metastasi epatiche e nel 48% – 64% dei pazienti con metastasi epatiche. È stato eseguito un confronto tra il volume tumorale stimato nel fegato e i livelli degli enzimi sierici. I valori predittivi dei tre test sono stati calcolati a diversi limiti di riferimento. Si è concluso che nessuno dei test utilizzati aveva un vantaggio sull’altro. Per aumentare la resa diagnostica, si può utilizzare un altro limite di riferimento rispetto a quello normale del laboratorio. Dai nostri dati concludiamo che una variazione dei livelli di ALP superiore a 120 U/L può essere indicativa di una progressione avanzata della malattia. Studi prospettici sono indicati per confermare il ruolo dell’ALP come strumento investigativo delle metastasi epatiche e come fattore prognostico nel cancro colorettale. Il monitoraggio dell’elevazione dei livelli di ALP in questi pazienti può essere utilizzato economicamente come indicatore di metastasi epatiche successive, soprattutto nell’ambito della sorveglianza dopo la resezione o la terapia adiuvante. È stata intrapresa una revisione retrospettiva per determinare l’influenza dei livelli preoperatori di ALP sulla prognosi di 26 pazienti sottoposti a resezione di metastasi epatiche da CRC presso il Roswell Park Cancer Institute.6 Venti di questi pazienti sono stati divisi in due gruppi: il gruppo A era composto da 7 pazienti sopravvissuti per almeno 24 mesi senza alcuna evidenza di malattia e liberi da malattia al momento di questo rapporto. Il gruppo B era composto da 13 pazienti che sono ricomparsi o sono morti per metastasi dopo la resezione epatica. I livelli preoperatori di ALP hanno mostrato chiaramente che un livello elevato prima dell’intervento era associato a una prognosi sfavorevole nella maggior parte dei casi. Nel gruppo A, solo uno dei 7 pazienti aveva un livello elevato, mentre 7 dei 13 pazienti del gruppo B avevano livelli elevati di ALP preoperatorio. Questo piccolo studio ha suggerito che i livelli preoperatori di fosfatasi alcalina potrebbero essere utili nel determinare la prognosi dei pazienti considerati per la resezione curativa di metastasi epatiche solitarie da carcinoma colorettale. Anche la decisione di usare certi agenti chemioterapici in pazienti con CRC sembra essere correlata all’ALP, poiché alti livelli di bilirubina e ALP sono associati a una diminuzione esponenziale della clearance dell’irinotecan.13