Le infezioni del flusso sanguigno (BSI) sono malattie infettive definite dalla presenza di microrganismi batterici o fungini vitali nel flusso sanguigno (dimostrata poi dalla positività di una o più emocolture) che suscitano o hanno suscitato una risposta infiammatoria caratterizzata dall’alterazione dei parametri clinici, di laboratorio ed emodinamici. In questo senso, le definizioni di BSI e quella di sepsi sono 2 facce dello stesso fenomeno, poiché la sepsi è una sindrome infettiva scatenata da una malattia infettiva, mentre la BSI è una sepsi scatenata da microrganismi vitali che circolano nel sangue. Naturalmente, la BSI può essere preceduta, seguita o concomitante a una malattia infettiva localizzata, come endocardite, polmonite, UTI, meningite e altre. L’interesse nel focalizzarsi sulle BSI, invece che sull’infezione in generale, è nella certezza diagnostica insita in un’emocoltura positiva, anche se la contaminazione è possibile.
Di norma, le BSI possono essere classificate in 3 gruppi principali, cioè se si verificano
- (i) in ospiti immunologicamente normali, con difese intatte,
- (ii) in pazienti con condizioni fisiologiche che compromettono le difese, (neonati, anziani)
- (iii) in pazienti affetti da condizioni patologiche o farmacologiche che predispongono alle infezioni.
Il primo gruppo comprende per esempio le malattie da N. meningitidis e S. pyogenes, le BSI da streptococco viridans durante le endocarditi valvolari native nei bambini, negli adolescenti o nei giovani adulti, le batteriemie post-influenzali da S. pneumoniae e S. aureus, la Salmonella typhi e non-typhi in certe zone del mondo; nella maggior parte dei casi si tratta di infezioni di origine comunitaria, anche se talvolta diagnosticate a poche ore dal ricovero. Le BSI e le meningiti acquisite in comunità in ospiti normali sono preoccupanti, soprattutto alla luce delle ripetute raccomandazioni di molte autorità di non usare antibiotici senza una ragione adeguata e il conseguente rischio di non trattare un’infezione che sembra banale, ma potrebbe essere pericolosa. Infatti, il confine in termini di diagnosi differenziale iniziale tra un’infezione virale e una malattia batterica insidiosa più grave può essere sfumato. La difficoltà di parola o la confusione, i brividi estremi o il dolore muscolare, l’oliguria, i problemi respiratori, la pelle pallida e la pressione sanguigna in calo sono tutti sintomi potenzialmente associati alla sepsi iniziale che dovrebbero essere riconosciuti.
Il secondo gruppo di BSI comprende le infezioni in pazienti con un sistema immunitario immaturo o invecchiato. Gli agenti patogeni sono spesso e sorprendentemente simili ai 2 estremi della vita, e includono Listeria, streptococco di gruppo B e infezioni pneumococciche, E. coli, Klebsiella spp. e Candida.
Il terzo gruppo di BSI, che può essere sia acquisito in comunità che in ospedale, può essere causato virtualmente da qualsiasi agente patogeno, da Gram-positivi a Gram-negativi e funghi. Comprende le infezioni in pazienti con immunodeficienza acquisita o ereditaria, affetti da malattie come il diabete, che sono associate a un aumento del rischio di complicazioni infettive e quelle appartenenti alla grande area delle infezioni nosocomiali e associate all’assistenza sanitaria, tipiche della medicina moderna, in cui l’uso di terapie immunosoppressive e citotossiche o la chirurgia altamente invasiva sono diventate pratiche comuni. Infatti, il progresso della medicina moderna ha ottenuto risultati inimmaginabili negli ultimi decenni, nella terapia di molte malattie, in medicina, chirurgia e terapia intensiva, negli adulti e nei bambini, ma non senza pagare un prezzo. Uno degli effetti negativi della medicina moderna è stata la creazione di una popolazione di pazienti definita compromessa o immunocompromessa, con difetti singoli o multipli dei meccanismi di difesa, predisponendo a gravi infezioni dovute a patogeni opportunisti. Abbiamo imparato che la capacità di un microrganismo di causare malattie è una funzione non solo della sua virulenza intrinseca, ma anche della competenza immunologica dell’ospite e la rottura delle sue barriere di difesa.
Certamente, le categorizzazioni di cui sopra è imperfetta ed esistono sovrapposizioni. Una è per esempio la popolazione dei pazienti oncologici, in cui il rischio di infezione è il risultato di un’interazione tra la malattia di base, che da sola può alterare sia i meccanismi di difesa meccanici che immunologici, e la tossicità legata alla chemioterapia. Tuttavia, questa categorizzazione è utile per descrivere la realtà delle malattie infettive al giorno d’oggi. Recentemente sono state pubblicate un paio di recensioni interessanti su questo argomento.1,2
L’epidemiologia globale della BSI è molto difficile da valutare, perché gli studi sono stati condotti con metodologie diverse (incidenza e prevalenza, per esempio) e hanno incluso popolazioni di pazienti e tipi di ospedali molto diversi. L’incidenza di BSI varia sostanzialmente tra le 3 categorie che abbiamo cercato di definire sopra. Soprattutto all’interno della terza categoria l’incidenza dipende dalla malattia di base, dal paese, dal tipo di ospedale, dal tipo di reparto e dalla durata dell’ospedalizzazione, raggiungendo il 30% nella popolazione dei trapianti di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).3 In termini di BSI acquisite in comunità, Laupland e collaboratori,1 che hanno esaminato diversi articoli sulle BSI acquisite in comunità, hanno trovato un’incidenza annuale che varia da 40 a 154/100.000 persone. In termini di infezioni associate all’assistenza sanitaria, uno studio fondamentale di Hilmar Wisplinghoff e collaboratori nel 2003,4 ha riportato più di 24000 casi di BSI in 49 ospedali statunitensi in un periodo di 7 anni, con un’incidenza di 6 casi/100.000 ricoveri ospedalieri. Questo articolo fornisce informazioni importanti, tra cui, per esempio, l’altissima mortalità associata alla candidemia. In anni più recenti, Ani et al, partendo dai codici ICD-9-CM, hanno identificato più di 5.000.000 di dimissioni ospedaliere per sepsi grave negli Stati Uniti dal 1999 al 2008.5 Uno studio di prevalenza del CDC europeo (ECDC) ha trovato una prevalenza di pazienti con almeno una HAI negli ospedali europei del 6%, con un range di paesi che varia dal 2,3% al 10,8%. Circa il 10% degli episodi erano BSI.6 I dati del Sistema europeo di sorveglianza della resistenza antimicrobica (EARSS) 7 hanno mostrato che il numero di BSI dovute a S. aureus, E. coli, S. pneumoniae, E. faecium o faecalis riportate tra il 2002 e il 2008 è aumentato del 47% da 46.095 a 67.876. Nel mio ospedale, 2 studi di prevalenza di un giorno nel gennaio 2014 e 2015 hanno identificato ogni anno 32 casi di BSI, che rappresentano circa il 20% di tutte le HAI. È interessante notare che il 30-50% dei casi si è verificato nei reparti di medicina interna (G. Icardi, MD e A. Orsi, MD, Controllo delle infezioni ed epidemiologia ospedaliera, Università di Genova e IRCCS San Martino-IST, Genova, Italia; comunicazione personale).
Interessante, il modello di patogeni che causano BSI è cambiato negli anni, con un numero crescente di infezioni da Gram-negativi e, soprattutto, da funghi (C. albicans e non-albicans).8 Tuttavia, negli ultimi 2 decenni, il cambiamento più significativo nell’eziologia della BSI non è stato il tipo di organismi infettanti, ma piuttosto la loro resistenza agli antibiotici, soprattutto per i bastoncini Gram-negativi. Due meccanismi principali hanno messo in pericolo la meravigliosa arma antibiotica: (i) la produzione di ESBL (diversi sottotipi), per cui in alcuni paesi abbiamo perso (in altri stiamo perdendo) l’attività delle cefalosporine di terza generazione, almeno negli ospedali e (ii) la produzione di carbapenemasi e metallo-betalattamasi, con conseguente diffusione di organismi multi o pan-resistenti. Nei paesi in cui il K. pneumoniae resistente ai carbapenemi e talvolta alla colistina è endemico, le BSI dovute a questo patogeno possono avere solo una o due opzioni di trattamento.9 Il tasso di mortalità grezzo nelle BSI da KPC-Kp può variare tra il 30 e il 60% ma può avvicinarsi al 50% di ceppi resistenti alla colistina10 e può raggiungere l’80% nei riceventi di HSCT.11 È stato dimostrato che la mortalità è più bassa se i pazienti vengono trattati tempestivamente con una terapia antibiotica combinata, comprendente, paradossalmente, un carbapenem e almeno 2 farmaci con una certa attività in vitro contro il patogeno isolato.12
La fonte delle BSI è controversa. I dispositivi indwelling possono essere fonti ovvie, quando il paziente non ha altre rotture apparenti nei meccanismi di difesa. Tuttavia, questo accade raramente. Nei pazienti oncologici, per esempio, il catetere centrale è solo uno dei molti meccanismi che possono predisporre alla BSI. Nuovi dati suggeriscono effettivamente che il 40-50% delle infezioni del flusso sanguigno in ambienti oncologici sono dovute a lesioni della barriera mucosale.13 Questo ha un impatto sulle aspettative dei miglioramenti nella gestione corretta del catetere in quanto in grado di diminuire le BSI nei pazienti oncologici e dettare contro la sostituzione precipitosa del catetere, al di fuori di situazioni ben definite, come la candidemia.14
Come già detto, la diagnosi di una BSI si basa sulla positività di una o più emocolture. Due emocolture positive sono preferibili per i comuni contaminanti cutanei, per evitare di attribuire l’eziologia ad un patogeno che in realtà non era presente nel sangue, con evidenti errori terapeutici e possibili conseguenze drammatiche. Ne consegue che i progressi nelle tecnologie terapeutiche possono avere un impatto sostanziale su molti fattori legati alle BSI, tra cui la sensibilità della procedura e il tempo di risposta dalla raccolta del campione al rilevamento della positività, all’identificazione del patogeno e ai risultati di suscettibilità. Accelerare tutta la procedura di coltura del sangue è essenziale per i clinici, perché potenzialmente abbrevia la terapia empirica e permette terapie mirate precedenti, con progressi nella stewardship antimicrobica. Negli ultimi anni, diverse nuove metodologie sono state proposte e alcune di esse sono già disponibili in molti laboratori. Non rientra negli scopi di questo articolo passare in rassegna i nuovi metodi microbiologici. Vorrei solo menzionare la tecnologia MALDI-TOF che è stata certamente un progresso rivoluzionario nella microbiologia diagnostica. L’argomento è stato recentemente recensito.15 In ogni caso, finora, la tecnologia tradizionale dell’emocoltura, basata sulla rilevazione della crescita batterica o fungina in un mezzo, rimane ancora lo stato dell’arte. Quello che mi chiedo è se, come e fino a che punto le cose cambieranno se saremo in grado di accettare metodi alternativi come dimostrazione di un patogeno nel sangue, come la rilevazione dell’antigene (già usata per la Candida), e soprattutto i metodi di biologia molecolare. La PCR rivoluzionerà il campo della diagnosi in micologia e batteriologia come ha già fatto in virologia?
Il presente numero speciale di Virulence si concentrerà ampiamente sulla BSI in diverse popolazioni di pazienti ad alto rischio di infezioni. Abbiamo deliberatamente scelto di ampliare lo spettro delle impostazioni cliniche per dare al lettore una rassegna il più possibile completa dell’argomento, accettando l’inevitabile rischio di sovrapposizione. Murat Akova ci darà una panoramica dei problemi microbiologici, sottolineando, naturalmente, la questione della resistenza agli antibiotici, che ho appena accennato nelle righe precedenti.16 Gli altri articoli si concentreranno su specifiche popolazioni di pazienti, comprese non solo le popolazioni classiche di pazienti ad alto rischio di BSI, come quelli in terapia intensiva 17 e reparti ematologici,18 ma anche altre popolazioni di pazienti che sono raramente trattati in termini di BSI, come quelli con tumori solidi,19 cirrosi epatica,20 HIV,21 destinatari di trapianto di organi solidi 22 e gli anziani.23 Diversi rapporti 4,24 hanno sollevato la questione del cambiamento della popolazione oggi ricoverata nei reparti di medicina interna e questo è il motivo per cui abbiamo anche deciso di includere un articolo di BSI in Medicina Interna,25 essendo consapevoli della possibile sovrapposizione con altri capitoli.
In conclusione, il cambiamento più notevole negli ultimi due decenni nella gestione delle infezioni batteriche è la drammatica diminuzione dell’efficacia di molti antibiotici in concomitanza con una importante carenza di nuove molecole. I batteri hanno dimostrato straordinarie capacità di resilienza. Le misure di controllo delle infezioni, i miglioramenti nella diagnostica, un uso più giudizioso dei vecchi antibiotici e la disponibilità di nuove molecole sono tutti urgentemente necessari per controllare la diffusione della resistenza. Le BSI rimangono una sfida formidabile per il medico delle malattie infettive, ma possono diventare una missione impossibile se non contrasteremo efficacemente lo sviluppo della resistenza.