Impatto della larghezza della distribuzione dei globuli rossi sul rischio futuro di cancro e di mortalità per tutte le cause tra i pazienti oncologici - lo studio Tromsø | SG Web

La larghezza della distribuzione dei globuli rossi (RDW) è stata recentemente associata al rischio di malattie cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause.1,2 I meccanismi sottostanti rimangono irrisolti, ma alti livelli di RDW possono essere causati da infiammazione o cattivo stato nutrizionale.3 L’infiammazione e la malnutrizione sono noti fattori di rischio di cancro, e l’infiammazione cronica può portare al cancro in diversi organi.4,5

Recenti studi caso-controllo hanno mostrato associazioni tra RDW e cancro al colon e ostruzione biliare maligna.6,7 Inoltre, RDW ha dimostrato di prevedere il cancro in pazienti con perdita di peso involontaria e di essere associato a una prognosi sfavorevole in pazienti con cancro ai polmoni e mieloma multiplo.8-10 Poiché la malignità attiva è accompagnata da una risposta infiammatoria prolungata e i processi infiammatori influenzano la RDW,3,5,11 il disegno retrospettivo di questi studi precedenti rende impossibile determinare se un’elevata RDW sia causalmente collegata allo sviluppo del cancro. Poiché esistono conoscenze limitate riguardo all’associazione tra RDW elevato e futuro sviluppo del cancro o attività della malattia, abbiamo quindi eseguito un ampio studio prospettico basato sulla popolazione per valutare l’impatto di RDW sul rischio futuro di cancro incidente, stadio del cancro e mortalità tra i pazienti affetti da cancro.

I partecipanti sono stati reclutati dalla quarta indagine del Tromsø Study condotta nel 1994-95. Una descrizione dettagliata del disegno dello studio e della popolazione è stata pubblicata altrove.12 Il comitato regionale di etica della ricerca medica e sanitaria ha approvato lo studio, e tutti i 25 383 soggetti inclusi hanno dato il loro consenso scritto a partecipare. Le informazioni di base sono state raccolte tramite questionari autosomministrati, campioni di sangue e un esame fisico.1 Le diagnosi di cancro, il grado e la sede, così come la mortalità tra i pazienti affetti da cancro, sono stati registrati dalla data di arruolamento fino alla fine del follow-up il 31 dicembre 2010. Tutte le diagnosi di cancro nella popolazione norvegese sono registrate nel registro dei tumori della Norvegia, e le informazioni sul cancro nella coorte sono state ottenute tramite il collegamento al registro dei tumori utilizzando un numero unico di identificazione personale di 11 cifre. In una recente valutazione della qualità dei dati, il registro dei tumori della Norvegia aveva una completezza del 98,8%, con il 94% dei casi verificati istologicamente.13 Le informazioni sulla mortalità sono state ottenute tramite collegamento al registro nazionale delle cause di morte presso Statistics Norway.

Le analisi statistiche sono state effettuate con STATA, versione 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Per le analisi dell’associazione tra RDW e cancro, il tempo-persona di follow-up è stato calcolato dalla data di arruolamento alla data in cui il cancro è stato diagnosticato per la prima volta, alla data in cui il partecipante è morto o si è trasferito dal comune di Tromsø, o alla fine del periodo di studio, a seconda di quale si è verificato per primo. Sono stati utilizzati modelli di regressione di rischio proporzionale di Cox per ottenere indici di rischio (HR) grezzi, aggiustati per il sesso e aggiustati in base alla multivariabile con intervalli di confidenza al 95% (CI) per il cancro incidente secondo i livelli di RDW. Il quartile RDW più basso è stato usato come categoria di riferimento nei modelli di Cox, e l’età è stata usata come scala temporale. Il modello multivariabile includeva il BMI, il fumo, la conta dei globuli bianchi e l’emoglobina.

Per l’analisi dell’associazione tra RDW e mortalità per tutte le cause tra i pazienti con cancro, il tempo-persona è stato calcolato dalla data della diagnosi di cancro alla data della morte, alla data di migrazione o alla fine del periodo di studio. I tre quartili RDW più bassi sono stati uniti e utilizzati come categoria di riferimento nell’analisi della mortalità.

In totale, 1 191 uomini e 1 114 donne hanno ricevuto una diagnosi di cancro durante 332 575 anni-persona di follow-up (mediana 15,7 anni). I livelli medi di RDW erano del 12,8% per gli uomini e del 12,9% per le donne. Nel nostro laboratorio ospedaliero, l’intervallo di riferimento per RDW è 11,7-14,5%. In precedenza, abbiamo pubblicato dati sulle caratteristiche di base tra le categorie di RDW.2 L’età, la conta dei globuli bianchi, la percentuale di fumatori e i soggetti con anemia aumentavano con categorie più alte di RDW, mentre la concentrazione di emoglobina diminuiva. La proporzione di soggetti con anemia, definita come livelli di emoglobina <12,0 g/dL nelle femmine e <13,0 g/dL negli uomini, era più alta nelle donne che negli uomini in tutte le categorie RDW, mentre la proporzione di fumatori ha mostrato un aumento più pronunciato tra i quartili RDW negli uomini che nelle donne.

Il rischio multivariabile aggiustato di cancro era del 30% più alto negli uomini nel quartile RDW più alto rispetto a quello più basso (HR 1.30, 95% CI 1.07-1.59) (Tabella 1), e gli uomini con RDW sopra il 95° percentile (RDW ≥14.3%) avevano un rischio di cancro più alto dell’83% (HR 1.83, 95% CI 1.43-2.22). Apparentemente, non vi era alcuna associazione significativa tra RDW e il rischio di cancro nelle donne (HR superiore rispetto al quartile inferiore: 1,09, 95% CI 0,91-1,31) (Tabella 1). Tuttavia, la stratificazione delle donne in base all’età (≥55 anni) ha rivelato che le donne in età post-menopausale avevano un rischio di cancro incidente simile a quello degli uomini nello stesso gruppo di età. Le donne di età superiore ai 55 anni nel quartile RDW più alto avevano un rischio di cancro incidente superiore del 22% rispetto alle donne nei tre quartili inferiori (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (dati non mostrati).

C’era un’associazione tra alta RDW e un aumento del rischio di metastasi regionali e distali al momento della diagnosi negli uomini e nelle donne in età post-menopausale (Tabella 2). Negli uomini, un aumento dell’1% di RDW era associato a un rischio aumentato del 21% di diffusione regionale del cancro (HR 1.21, 95% CI 1.11-1.33) e un rischio aumentato del 19% di metastasi distali (HR 1.19, 95% CI 1.06-1.33) dopo aggiustamento multivariabile (dati non mostrati). Le stime del rischio erano essenzialmente simili nelle donne.

In media i pazienti con cancro sono stati seguiti fino a 3,9 anni dopo la diagnosi iniziale del cancro (range 1 giorno a 15 anni). L’associazione tra RDW e la morte dopo la diagnosi di cancro è mostrata nella tabella 3. Durante questo periodo, 500 (46%) pazienti di sesso femminile e 590 (51%) di sesso maschile sono morti. I pazienti maschi con cancro all’interno del quartile RDW più alto avevano un rischio di morte del 25% più alto durante il follow-up rispetto agli uomini nei tre quartili inferiori (HR 1.25, 95% CI 1.05-1.49) dopo l’aggiustamento multivariabile. L’associazione tra RDW e mortalità è scomparsa dopo un ulteriore aggiustamento per lo stadio avanzato del cancro alla diagnosi (HR quartile 4 rispetto ai quartili 1-3: 1,09, 95% CI 0,91-1,30). C’era una tendenza simile tra le donne, anche se la stima del rischio non era statisticamente significativa (HR quartile 4 rispetto ai quartili 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

I nostri risultati sono in parte supportati da studi precedenti sull’associazione tra RDW e cancro.6-9 In uno studio caso-controllo, RDW era più alto in 225 pazienti con cancro al colon rispetto a 494 controlli senza cancro,6 ed è stato riportato come un utile strumento per differenziare tra cause benigne e maligne di ostruzione biliare.7 Poiché il cancro occulto può influenzare RDW attraverso un’infiammazione di basso grado, abbiamo escluso 131 partecipanti ai quali è stato diagnosticato un cancro entro un anno dalla data di inclusione, ottenendo un tempo medio dall’inclusione alla diagnosi di 9 anni. Inoltre, l’analisi di sensibilità è stata eseguita estendendo l’intervallo di esclusione da uno a due anni dall’inclusione dello studio alla diagnosi di cancro (escludendo altri 127 soggetti) senza influenzare le stime del rischio di cancro per RDW. Inoltre, l’aggiunta del tempo dal basale alla diagnosi di cancro come variabile di aggiustamento extra non ha alterato i risultati. Così, i nostri risultati dimostrano una chiara sequenza temporale tra l’esposizione (RDW) e il risultato (cancro incidente).

Mentre non vi era alcuna associazione tra RDW e il cancro tra le donne più giovani di 55, le donne di età superiore a 55 avevano un rischio simile agli uomini. La prevalenza dell’anemia da carenza di ferro è più alta nelle donne in pre-menopausa che in postmenopausa,14 e RDW è fortemente associata all’anemia da carenza di ferro.15 Nel quartile RDW più alto della nostra coorte, il 22% delle donne più giovani di 55 anni aveva l’anemia, mentre la percentuale corrispondente era del 7% nelle donne più anziane. Inoltre, la stratificazione della coorte secondo lo stato di anemia e l’aggiustamento per la concentrazione di emoglobina non hanno influenzato le stime del rischio di cancro per RDW (dati non mostrati). I nostri risultati indicano che l’anemia, e la carenza di ferro in particolare, non è probabilmente il collegamento di fondo tra alto RDW e rischio di cancro. Suggeriamo che i meccanismi diversi dall’anemia e dalla carenza di ferro senza anemia, come il peggioramento delle condizioni di salute con conseguente infiammazione di basso grado, possono collegare un alto RDW al rischio di cancro. In alternativa, gli ormoni sessuali endogeni possono proteggere le donne in pre-menopausa dal rischio di cancro tra quelli con alto RDW.

RDW era associato con stadio avanzato del cancro e peggiorata prognosi tra i pazienti di cancro nel nostro studio. Di conseguenza, RDW elevato è stato associato a tumori più avanzati e prognosi peggiore in uno studio di 146 pazienti con mieloma multiplo,10 ed è stata trovata una correlazione tra RDW elevato, stadio del cancro e prognosi tra i pazienti con cancro ai polmoni.9 Nel presente studio, l’apparente associazione tra RDW e mortalità nei pazienti con cancro è stata sostanzialmente indebolita dopo la regolazione per le metastasi regionali e distali alla diagnosi del cancro. Questi risultati suggeriscono che la correlazione tra alto RDW e mortalità legata al cancro potrebbe essere spiegata dall’associazione tra alto RDW e stadi più avanzati del cancro alla diagnosi.

Abbiamo trovato una relazione dose-dipendente tra RDW e rischio futuro di cancro negli uomini e nelle donne in età postmenopausale. L’apparente associazione tra RDW e mortalità è scomparsa dopo l’aggiustamento per lo stadio del cancro, suggerendo che la relazione è spiegata dalla capacità di RDW di prevedere i tumori avanzati. Sono necessari ulteriori studi per confermare i nostri risultati originali e per esplorare il meccanismo o i meccanismi sottostanti.