I disturbi dei canali ionici (canalopatie) sono sempre più identificati, rendendo questa un’area in rapida espansione della neurologia. La funzione dei canali ionici può essere controllata da cambiamenti di tensione (voltage gated), interazione chimica (ligand gated), o da perturbazioni meccaniche. I primi disturbi riconosciuti come canalopatie furono le canalopatie voltage gated che causano malattie muscolari ereditarie: le miotonie non distrofiche e le paralisi periodiche familiari. La paramiotonia congenita è dovuta a mutazioni nel gene che codifica per la subunità α1 del canale del sodio, mentre la malattia di Thomsen (miotonia congenita autosomica dominante) e la malattia di Becker (miotonia congenita autosomica recessiva) sono disturbi allelici associati a mutazioni in un gene che codifica per il canale del cloruro del muscolo scheletrico. La paralisi periodica iperkaliemica familiare è dovuta a mutazioni nello stesso gene del canale del sodio come quello colpito nella paramiotonia congenita, mentre la paralisi periodica ipocaliemica familiare risulta da mutazioni nel gene che codifica per la subunità α1 di un canale del calcio del muscolo scheletrico.1
La prima dimostrazione che le canalopatie potevano colpire sia i nervi che i muscoli si ebbe nel 1995, quando i ricercatori scoprirono che l’atassia episodica di tipo 1, una rara malattia autosomica dominante, deriva da mutazioni in uno dei geni dei canali del potassio.2 La compromissione della funzione dei canali del potassio, che normalmente limita l’eccitabilità dei nervi, provoca l’increspamento dei muscoli (miochimia) del viso e degli arti che si osserva in questa malattia. L’atassia episodica di tipo 2, anch’essa autosomica dominante, non è associata a miochimia ma risponde drammaticamente all’acetazolamide, una caratteristica inaspettata che condivide con molte canalopatie. Il sospetto che anch’essa potesse essere una canalopatia è stato confermato quando sono state trovate mutazioni in un gene che codifica per la subunità α1 di un canale del calcio specifico del cervello.3 Le mutazioni in questo stesso gene possono anche causare emicrania emiplegica familiare e degenerazione spinocerebellare di tipo 6.4 Non è chiaro come mutazioni diverse dello stesso gene possano dare origine a fenotipi così diversi. Nel caso della miotonia congenita e dell’ipereplessia familiare, mutazioni puntiformi nello stesso gene possono dar luogo a un’eredità autosomica recessiva o dominante.
Le canalopatie gated che sono state recentemente descritte includono la malattia familiare di startle, che è dovuta a mutazioni della subunità α1 del recettore della glicina, e l’epilessia dominante del lobo frontale notturno, che è dovuta a mutazioni della subunità α4 del recettore nicotinico dell’acetilcolina.5,6 Un gene per la coreoatetosi parossistica familiare è stato mappato in una regione del cromosoma 1p dove si trova un gruppo di geni dei canali del potassio.7
Le canalopatie possono essere sia acquisite che ereditate. Le cause riconosciute includono tossine e fenomeni autoimmuni. La tossina marina ciguatossina, che contamina il pesce e i crostacei, è un potente bloccante dei canali del sodio che causa una rapida insorgenza di intorpidimento, intensa parestesia e disestesia, e debolezza muscolare.8 Gli anticorpi contro i canali del potassio dei nervi periferici possono provocare neuromiotonia (sindrome di Isaac).9 La miastenia di Lambert-Eaton, che è associata al carcinoma a piccole cellule del polmone nel 60% dei casi, è causata da autoanticorpi diretti contro un canale del calcio presinaptico alla giunzione neuromuscolare e contro più canali del calcio espressi dalle cellule tumorali del polmone.10 Le anomalie neurofisiologiche osservate nella sindrome di Guillain-Barré, nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e nella sclerosi multipla, tradizionalmente considerate il risultato della demielinizzazione, potrebbero anche essere spiegate dalla disfunzione dei canali del sodio. La natura transitoria di alcuni sintomi nella sclerosi multipla e il rapido recupero che a volte si osserva nella sclerosi multipla e nella sindrome di Guillain-Barré sono più coerenti con una temporanea canalopatia mediata dagli anticorpi che un processo più lungo di demielinizzazione e rimielinizzazione. Infatti, il liquido cerebrospinale di pazienti con sindrome di Guillain-Barré o polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica causa una diminuzione transitoria delle correnti neuronali di sodio.11,12
Tutte queste canalopatie hanno caratteristiche cliniche sorprendentemente simili. Tipicamente, ci sono attacchi parossistici di paralisi, miotonia, emicrania e atassia precipitati da stress fisiologici. Una canalopatia può causare un guadagno anormale di funzione (come la miochimia, la miotonia e l’epilessia) o una perdita anormale di funzione (come la debolezza o l’intorpidimento) a seconda che la perdita di funzione del canale porti a un’eccessiva eccitabilità di membrana o a un’inescitabilità di membrana.
I canali ionici sono costituiti da più subunità, ognuna con una struttura molto simile ma con diverse caratteristiche elettrofisiologiche. La diversa espressione neuronale e la combinazione di queste subunità in complessi dà origine a un’enorme diversità nelle proprietà e nella distribuzione dei canali ionici, che si riflette nella varietà di malattie che costituiscono le canalopatie neurologiche. Molte delle canalopatie rispondono in modo prevedibile a farmaci stabilizzatori di membrana come la mexilitina, così come all’acetazolamide. La specificità neuronale dei canali ionici permette il potenziale per una terapia farmacologica mirata simile agli agonisti e antagonisti selettivi dei recettori attualmente disponibili: La 3,4-diaminopiridina, un bloccante dei canali del potassio, può alleviare i sintomi nei pazienti con la sindrome di Lambert-Eaton e migliora la forza delle gambe nei pazienti con sclerosi multipla.13,14 Farmaci specifici che modulano i canali sono attualmente in fase di sviluppo per l’emicrania, il dolore cronico e le disritmie cardiache e questi potrebbero essere utili per le canalopatie neurologiche.