Ciclopirox Olamine 1% topico: Revisiting a Unique Antifungal | SG Web

Ciclopirox olamine (CPO) è un derivato dell’idrossipiridone che differisce nella struttura e nel meccanismo d’azione dagli altri agenti antifungini conosciuti. Questo agente antimicotico topico è in uso da oltre tre decenni e ha ricevuto l’approvazione della US-FDA nel giugno 2004. La maggior parte della letteratura esistente ruota intorno alla sua formulazione di lacca per unghie usata per il trattamento dell’onicomicosi; tuttavia, la sua formulazione topica in crema rimane grossolanamente sottoutilizzata. Il focus principale di questo articolo sarà sulla formulazione in crema. Gli effetti pleiotropici e alcune proprietà uniche di CPO rendono un caso forte per la sua rinascita come antifungino topico.

La molecola esiste nella sua forma acida libera nota come ciclopirox e nella sua forma salina come CPO. CPO 1% è equivalente allo 0,77% di ciclopirox. Il ciclopirox rimane il composto attivo, senza alcun contributo antifungino aggiuntivo da parte del gruppo olamina. Si tratta di un farmaco antifungino ad ampio spettro con ulteriori proprietà antibatteriche e antinfiammatorie (vide infra).

Gli idrossipiridoni, di cui il CPO è il prototipo, sono l’unica classe di agenti antifungini topici che hanno un meccanismo d’azione completamente diverso dagli altri antifungini topici (azoli e allilamine). Agisce attraverso la chelazione di cationi metallici polivalenti, come il ferrico (Fe3+) e l’alluminio (Al3+), causando così l’inibizione degli enzimi metallo-dipendenti (citocromi, catalasi e perossidasi) con conseguente interruzione delle attività cellulari come i processi di trasporto di elettroni mitocondriali, la produzione di energia e l’assunzione di nutrienti attraverso la membrana cellulare. È anche noto che altera la permeabilità della membrana causando il blocco del trasporto intracellulare dei precursori. Molti altri meccanismi sono stati anche postulati.

In studi umani in vivo condotti su volontari sani, dopo un tempo di contatto di 2 ore di crema CPO all’1% applicata all’avambraccio, è stata rilevata un’alta concentrazione del farmaco nello strato più superficiale con bassi livelli negli strati più profondi. CPO penetra nei capelli, e attraverso l’epidermide e i follicoli piliferi nelle ghiandole sebacee, e nel derma con una piccola porzione che rimane all’interno dello strato corneo (effetto serbatoio). L’assorbimento sistemico di CPO dopo l’applicazione intravaginale è risultato essere molto basso con un range di assorbimento stimato del 7-9%.

CPO esprime uno dei più ampi spettri di attività antimicotica e inibisce quasi tutti i dermatofiti, lieviti e muffe clinicamente rilevanti, comprese alcune specie di Candida spesso resistenti agli azoli, come Candida glabrata e Candida krusei. Il CPO può essere sia fungistatico che fungicida a seconda della concentrazione e della durata del contatto con gli organismi bersaglio. Il CPO mostra anche un’attività fungicida contro le cellule non in crescita, il che lo rende un antimicotico desiderabile nell’onicomicosi dove la lenta crescita delle cellule prolunga la durata della terapia necessaria a molti mesi. Secondo i risultati di Gupta e Kohli, per i dermatofiti, CPO è stato considerevolmente più efficace contro tutte le specie testate (110 ceppi di dermatofiti) di itraconazolo e ketonazolo, essendo solo minimamente inferiore alla terbinafina. Per i lieviti (14 ceppi di Candida) e le muffe non dermatofite (9 ceppi), CPO è stato il più potente con valori di concentrazione minima inibitoria (MIC) più bassi per questi funghi, rispetto a ketoconazolo, itraconazolo e terbinafina. Un altro studio in vitro che confronta l’attività degli agenti antimicotici contro i dermatofiti ha rivelato che il ciclopirox aveva il secondo valore MIC più basso dopo il clotrimazolo tra gli antimicotici topici. CPO ha anche dimostrato bassi valori di MIC ed elevata efficacia clinica contro Malassezia globosa e Malassezia restricta, le specie predominanti coinvolte nella pitiriasi versicolor e nella dermatite seborroica.

Mostra anche un effetto inibitorio su Saccharomyces cerevisiae e alcune specie di Aspergillus e Penicillium, anche se ceppi selezionati di aspergilli hanno valori MIC più alti rispetto ai dermatofiti.

CPO ha attività in vitro contro molti gram-positivi (Staphylococcus spp, Streptococchi, Micrococchi, tra gli altri) e batteri gram-negativi (Proteus spp. e Pseudomonas aeruginosa). Questa attività antifungina e antibatterica combinata è di particolare vantaggio nel trattamento della tinea pedis macerata e del “complesso dermatofitosico”, essendo entrambe le condizioni affezioni fungine intertriginose sintomatiche infettate secondariamente da batteri. Il CPO esercita anche attività contro Gardnerella vaginalis e Trichomonas vaginalis mentre risparmia Lactobacilli sp., rendendolo un utile agente topico per infezioni vaginali multiple. Ha anche dimostrato di bloccare l’infezione da HIV-1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

CPO possiede anche una buona attività antinfiammatoria che comporta l’inibizione della sintesi di prostaglandine e leucotrieni nelle cellule polimorfonucleate umane. Questo è mediato dall’inibizione degli enzimi 5-lipossigenasi e cicloossigenasi. È stato segnalato per essere potente come indometacina e desoximetasone, e molti studi in vivo hanno riportato la sua attività anti-infiammatoria per essere superiore alla maggior parte degli altri antifungini topici (naftifina, terbinafina, econazolo, ketoconazolo, miconazolo, fluconazolo e oxiconazolo).

In un protocollo in doppio cieco, il CPO ha dimostrato la più alta proprietà antinfiammatoria (più delle allilamine come la terbinafina, gli azoli e anche l’idrocortisone al 2,5%). L’attività antinfiammatoria di CPO 1% crema è stata riportata come simile a quella di una combinazione di CPO 1% e idrocortisone 1% crema. L’implicazione del robusto effetto antinfiammatorio di CPO è il suo grande potenziale per essere usato come preparazione non steroidea a singolo agente anche per la tinea infiammata. L’approccio controfattuale prevalente di molti medici in India di prescrivere una combinazione di antimicotici-steroidi invece di semplici antimicotici ai pazienti con tinea per fornire un rapido sollievo al prurito è considerato aver contribuito sostanzialmente alla genesi dell’epidemia emergente di fallimenti terapeutici antimicotici. Condividere con tali medici il concetto e i fatti che sostengono il forte effetto antinfiammatorio della CPO può rivelarsi utile per controllare questo comportamento prescrittivo inappropriato con una riduzione dell’incidenza dei casi di dermatofitosi peggiorati a causa degli steroidi.