Un’intervista a David Margolis, MD
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La seguente trascrizione è modificata da un’intervista al dott. David Margolis, professore di pediatria al Medical College of Wisconsin e direttore del programma di trapianto di sangue e midollo osseo al Children’s Hospital of Wisconsin di Milwaukee. Puoi anche guardare la video intervista sul nostro Online Learning Center.
INTERVISTATORE: C’è un approccio diverso alla diagnosi e al trattamento dell’insufficienza midollare nei bambini rispetto agli adulti?
DR. MARGOLIS: Bambini e adulti sono diversi. Penso che per i bambini e gli adulti, bisogna assicurarsi che la diagnosi sia corretta. Quindi si vuole assicurarsi che ci sia un’insufficienza del midollo osseo, e lo si fa con un aspirato del midollo osseo e una biopsia del midollo osseo. Poi si vuole essere sicuri che non abbiano una sindrome ereditaria di insufficienza midollare – un difetto di programmazione che causa il fallimento del midollo osseo. E questo deve essere differenziato o separato da una sindrome da insufficienza midollare acquisita. Quindi, più si è giovani, più è importante pensare a una sindrome di insufficienza midollare ereditaria. Tuttavia, abbiamo davvero imparato negli ultimi 5-10 anni che anche gli adulti possono avere una sindrome di insufficienza midollare ereditata come motivo di insufficienza midollare, quindi bisogna pensare a entrambe le cose.
INTERVISTATORE: Come fa un genitore a decidere dove andare per il trattamento?
DR. MARGOLIS: Beh, penso che sia davvero importante esaminare le opzioni. Penso che scegliere un ematologo/oncologo pediatrico sia probabilmente il primo passo. I bambini non sono solo piccoli adulti, quindi penso che avere qualcuno che sia addestrato in ematologia e oncologia pediatrica sia importante. Poi, avere un buon rapporto con il tuo medico, e il tuo medico che spero abbia esperienza con questa particolare malattia è importante. Penso che sia davvero importante per i genitori di bambini con anemia aplastica capire che questo non è un cancro e che l’anemia aplastica deve essere trattata in modo diverso da un bambino con la leucemia. L’anemia aplastica è più rara della leucemia, e quindi lavorare con il proprio medico e assicurarsi che il medico abbia esperienza con la malattia è sempre utile.
INTERVISTATORE: Come fa un medico a decidere se un bambino è un buon candidato per un trapianto di cellule staminali?
DR. MARGOLIS: Lo chiameremo trapianto di midollo osseo, in mancanza di una parola migliore. Si possono ottenere le cellule staminali del sangue dal midollo osseo, dal sangue del cordone ombelicale o dal sangue periferico, e ci sono rischi e benefici per ciascuno di questi approcci. Penso che la prima decisione, che deve essere presa molto rapidamente, è se il bambino ha un fratello o una sorella HLA compatibile. Questo è qualcosa che dovrebbe essere controllato molto rapidamente e si spera di ottenere i risultati molto rapidamente. Perché se a un bambino è stata diagnosticata una grave anemia aplastica e ha un fratello o una sorella compatibile, penso che i dati suggeriscano che passare a un trapianto di midollo osseo in quel momento sia nel migliore interesse del bambino. Quindi questa è la decisione n. 1: mio figlio ha un fratello compatibile? Se il paziente non ha un fratello compatibile, allora in generale la nostra raccomandazione è di passare alla terapia di immunosoppressione con ATG e ciclosporina. Quando fare un trapianto di midollo osseo dopo una terapia immunosoppressiva si basa molto sui rischi, sui benefici e sulla risposta che si ha all’immunosoppressione. Quindi, ciò che incoraggerei un genitore a fare è scoprire qual è la tipizzazione del tessuto del proprio figlio, come si presenta la ricerca di un donatore non imparentato e se è possibile ottenere un donatore non imparentato nel bullpen. Poi, dopo un paio di mesi, si decide se il bambino sta rispondendo all’immunosoppressione o meno. Poi ci si siede con un medico dei trapianti che ha esperienza con i trapianti da donatore alternativo per l’anemia aplastica e si prendono quelle decisioni di rischio/beneficio caso per caso.
INTERVISTATORE: Qual è il processo per ottenere un trapianto di midollo osseo?
DR. MARGOLIS: Io vedo il trapianto in quattro fasi. La prima fase è assicurarsi che tu sia un candidato per un trapianto di midollo osseo. I suoi organi sono sani? Il vostro fegato è sano? I vostri reni sono sani? I vostri polmoni sono sani? Il tuo cuore è sano? La fase successiva è quella che chiamiamo la fase di condizionamento, ed è la chemioterapia immunosoppressiva, la terapia immunosoppressiva, e forse la radioterapia, per preparare il tuo corpo ad accettare il nuovo sistema immunitario. La terza parte è il trapianto stesso. Molto noioso, molto anti-climatico. È solo un’infusione di cellule progenitrici del sangue attraverso la flebo che riesce a farsi strada nel midollo osseo. E l’ultima parte del processo è quella che mi piace chiamare “affrontare”, e sono gli effetti collaterali che accompagnano tutto ciò che abbiamo appena fatto nella fase di condizionamento e nella fase di infusione del midollo osseo. Questi sono effetti collaterali, alcuni di loro saranno presenti solo per una o due settimane, altri saranno presenti per tutta la vita, quindi questo è il processo in poche parole.
INTERVISTATORE: Quali sono alcuni di questi effetti collaterali, sia a breve che a lungo termine del trapianto di midollo osseo?
DR. MARGOLIS: Gli effetti collaterali a breve termine nel trapianto di midollo osseo sono molto simili agli effetti collaterali a breve termine della chemioterapia che hai ricevuto. Più chemioterapia dobbiamo usare, più sono gli effetti collaterali. Infezioni, infezioni, infezioni. Ci preoccupiamo soprattutto delle infezioni. Infezioni da batteri, infezioni da virus, infezioni da funghi. L’emorragia è un rischio. E poi, solo la tossicità della chemioterapia. Facciamo male al cuore? Facciamo male ai polmoni? Facciamo male ai reni? Una volta che il nuovo midollo osseo inizia a crescere, ci preoccupiamo della malattia del trapianto contro l’ospite, e questa è la risposta immunitaria che si verifica tra le cellule immunitarie del donatore e la nuova casa. A volte, se si ha un donatore davvero ben assortito, non si nota nulla. Altre volte, anche se si ha un donatore ben abbinato con le cose che possiamo testare, il nuovo donatore dice: “Non sono più in Kansas” e attacca. Questo è ciò che chiamiamo malattia del trapianto contro l’ospite. Può essere molto lieve, con un po’ di eruzione cutanea, fino a molto grave, che sarebbe la pelle che sembra avere bruciature e davvero male, diarrea crampi, e problemi al fegato davvero male.
In seguito, ci preoccupiamo di effetti collaterali tardivi del trapianto di midollo osseo. Gli effetti collaterali tardivi sono quelli che tendiamo a vedere un anno o 2 o 3 anni dopo il trapianto. Questo dipende davvero da come è stato fatto il trapianto. Meno medicine o meno veleni dobbiamo usare per il trapianto, meno saranno gli effetti collaterali tardivi. Queste sono le cose di cui dovete discutere con il vostro medico: Qual è la probabilità di sterilità? Qual è la probabilità di problemi ai reni, al fegato, al cuore e ai polmoni? Ogni regime diverso ha i suoi effetti collaterali previsti.
INTERVISTATORE: A parte il trapianto di midollo osseo, quali sono le altre opzioni per trattare l’anemia aplastica?
DR. MARGOLIS: L’immunosoppressione è il gold standard, e si può avere l’immunosoppressione usando ATG, ciclosporina e prednisone. Quello che consiglio sempre alla gente di guardare è il sito web dell’NHLBI. Fate una rapida ricerca su Google su NHLBI e anemia aplastica, troverete il loro sito web, e potrete vedere cosa viene testato rispetto a quello. Ci sono altri immunosoppressori che sono stati utilizzati. Johns Hopkins ha utilizzato la ciclofosfamide, conosciuta anche come Cytoxan, come immunosoppressore, quindi queste sono varie opzioni che si hanno per l’anemia aplastica.
INTERVISTATORE: Qual è il processo di trattamento con ATG e ciclosporina?
DR. MARGOLIS: In generale, l’ATG proviene da un cavallo o da un coniglio, e quindi ha gli effetti collaterali di mettere una proteina di una specie in un’altra. Quindi, quando si prende l’ATG, ci si preoccupa delle allergie. Ci si preoccupa delle difficoltà respiratorie, delle eruzioni cutanee e delle febbri. Quindi, generalmente facciamo l’ATG in ospedale, almeno nel nostro istituto, e a seconda del regime che si usa, sono 4 o 5 o 10 giorni. Il gold standard è di 4 giorni. Dopo di che, sei sotto prednisone per circa 2 settimane. Usiamo il prednisone per cercare di minimizzare gli effetti collaterali dell’ATG. Poi, il paziente è sotto ciclosporina per 6 mesi, 12 mesi, un anno. Usiamo la ciclosporina come spina dorsale di un lungo regime di immunosoppressione. Il paziente prende la ciclosporina generalmente due volte al giorno. Se non possono tollerare la ciclosporina, forse useremo il Prograf, che è un farmaco immunosoppressore simile. Monitoriamo le persone per gli effetti collaterali di questi farmaci.
INTERVISTATORE: Come fanno i medici a decidere quando è il momento di fare un secondo ciclo di ATG?
DR. MARGOLIS: Questa è un’ottima domanda. Penso davvero che finisca per essere una decisione individuale basata sul paziente, sull’età del paziente, su come è andato il corso iniziale e su quali sono le altre opzioni. Hanno un donatore non imparentato bene? Non hanno un donatore non apparentato ben assortito? Come è andato il primo ciclo di immunosoppressione? Questi sono i problemi che devono essere portati sul tavolo. Quando facciamo un trapianto di midollo osseo, prima lo facciamo dopo la diagnosi, migliori sono i risultati, e questo deve essere bilanciato con gli effetti collaterali del trapianto. Quindi, quando si fa un secondo ciclo di immunosoppressione, la domanda è: quanto bene si risponderà rispetto a quali sono le altre opzioni? Lo considero sempre come una decisione molto individualizzata che un medico, il paziente e i genitori devono sedersi e passare davvero del tempo a pensare ai diversi scenari e a quali sono gli obiettivi e le preoccupazioni.
INTERVISTATORE: Ci sono effetti a lungo termine del trattamento con ATG e ciclosporina?
DR. MARGOLIS: ATG, ciclosporina e prednisone, in generale, sono molto ben tollerati con probabilmente meno effetti collaterali tardivi rispetto a un trapianto. Detto questo, la ciclosporina influisce sui reni e bisogna davvero controllare la funzione renale per un lungo periodo di tempo. Questo è probabilmente il più grande di cui mi preoccupo. Ci preoccupiamo della ricaduta, che l’anemia aplastica possa tornare. Ci preoccupiamo anche che il midollo osseo possa cambiare, e invece di avere l’anemia aplastica, si evolva in quella che chiamiamo evoluzione clonale, avendo una SMD monosomia-7, o qualcosa come la PNH.
INTERVISTATORE: Quando a un bambino viene diagnosticata sia l’anemia aplastica che la PNH, quale malattia trattate?
DR. MARGOLIS: Dipende davvero da quali sono le caratteristiche del disturbo. L’anemia aplastica e la PNH si inseriscono in una sorta di diagramma di Venn e la maggior parte dei bambini con anemia aplastica avrà una percentuale molto piccola di cellule di tipo PNH, e ciò che hanno davvero è l’anemia aplastica, e li tratterei come anemia aplastica. Ci sono altre persone che si presentano con un’insufficienza midollare molto minore ma con i sintomi della PNH, l’emolisi, l’incessante LDH alta, l’anemia; quelle persone le tratterei come PNH e individualizzerei davvero la terapia in base a ciò a cui pensiamo che la storia naturale sia più dovuta.
INTERVISTATORE: Come fanno i genitori a decidere quando un bambino sta abbastanza bene per partecipare alle normali attività dell’infanzia come la scuola, lo sport, la cura dei bambini, ecc. MARGOLIS: Cerchiamo di incoraggiare i nostri pazienti ad andare a scuola. Penso che ogni famiglia abbia la propria visione dei rischi e dei benefici. Il più grande problema con la scuola è che le scuole sono terreno fertile per i virus, e come tutti sappiamo, i virus possono causare il rallentamento del midollo osseo. Quindi, se stiamo cercando di ottenere il recupero del midollo osseo, se c’è una serie di virus che attraversano la scuola, questo spaventa le persone, quindi cerchiamo di risolvere il problema. Altre attività normali, andare in bicicletta – capire qual è la tua conta delle piastrine e indossare un casco. Andare a cavallo – hai bisogno di una conta piastrinica un po’ più alta. Giocare a calcio – sono tutte decisioni individuali che un medico, il bambino e la famiglia prenderanno. Penso che più alta è la conta, più normale può essere la propria attività. Il nostro obiettivo è quello di cercare di avere meno bolla possibile, ma riconosciamo che a molte famiglie piace quella bolla e quindi lavoreremo con la famiglia per cercare di fare ciò che è meglio per il bambino.
INTERVISTATORE: Quali precauzioni speciali dovrebbero essere prese quando si fa vaccinare un bambino?
DR. MARGOLIS: Con i vaccini e l’anemia aplastica bisogna sapere se si tratta di un vaccino ucciso o di un vaccino vivo. I vaccini che sono uccisi probabilmente sono molto poco pericolosi per un bambino con anemia aplastica. Se sono in immunosoppressione, il vaccino potrebbe non dare la risposta che vogliamo. Se usiamo l’influenza come esempio migliore, incoraggerei i bambini con anemia aplastica a fare il vaccino antinfluenzale. Non credo che farà loro alcun danno, e se hanno una risposta immunitaria ad esso, aiuterà a prevenire l’influenza. I vaccini a virus vivi sono un po’ più complicati – il vaccino contro la varicella, il vaccino contro il morbillo – ed è allora che parlerei con il tuo medico di quanta soppressione immunitaria stai prendendo e cercherei di prendere quella decisione.
INTERVISTATORE: Va bene per un bambino con anemia aplastica andare a nuotare, specialmente in un lago?
DR. MARGOLIS: Questa è un’ottima domanda. Rischi/benefici individuali. Alcune famiglie lasceranno i loro figli nuotare in un lago, altre no. Per me, è come la conta dei neutrofili? Se la conta dei neutrofili è normale, probabilmente lascerei il bambino nuotare in un lago. Penso che ci sia un sacco di salute mentale che va di pari passo con questo. Alcuni genitori potrebbero pensare che sono pazzo, ma dopo si vuole fare la doccia. Penso che più bassa è la conta dei neutrofili, più sono preoccupato di essere infettato da uno strano insetto. Quindi ancora una volta, sembra un tema comune qui, parlate con il vostro medico. Probabilmente non c’è una risposta giusta o sbagliata. Dica al suo medico le sue preoccupazioni e guardiamo la conta dei neutrofili e cerchiamo di prendere una decisione basata sui dati, come meglio possiamo.
INTERVISTATORE: Come fanno i genitori a decidere quando il loro bambino deve andare al pronto soccorso o dal medico?
DR. MARGOLIS: La prima domanda è: quali sono i valori del sangue? Più basso è l’emocromo, più veloce è la decisione di andare al pronto soccorso. Se la conta dei neutrofili è inferiore a 500, la mia forte raccomandazione è di andare subito al pronto soccorso se si ha la febbre. Più alta è la conta dei neutrofili, meno ci si preoccupa, e può essere una telefonata alla clinica. Penso che sia un caso in cui tu e il tuo medico curante dovete davvero stabilire un piano di gioco per quando chiamare. Con il trauma, dipende dalla conta delle piastrine. Ho visto bambini stare molto male per un trauma minore con una conta delle piastrine di 20 o 30. Quindi è una di quelle cose per cui bisogna fare un piano di gioco con il proprio medico. Qualsiasi trauma, però, che porta alla perdita di coscienza, beh, naturalmente questo deve rendere necessario un viaggio al pronto soccorso se la conta delle piastrine è bassa.
INTERVISTATORE: L’anemia aplastica o il suo trattamento possono influenzare la capacità di un bambino di avere figli in futuro?
DR. MARGOLIS: Non sono a conoscenza di alcun dato che l’anemia aplastica, di per sé, possa causare infertilità. Detto questo, il trattamento per l’anemia aplastica può causare infertilità. Il trattamento ATG, da solo, non conosco dati che suggeriscano che possa causare infertilità, né la ciclosporina. Tuttavia, un trapianto di midollo osseo, a seconda dell’intensità dei farmaci utilizzati, può causare infertilità. La buona notizia è che ci sono dati eccellenti da Seattle che il Cytoxan e l’ATG insieme a un trapianto di fratelli abbinati preservano la fertilità, il che significa che gli uomini hanno avuto figli e le donne hanno avuto figli sani dopo quel tipo di terapia. Con i vecchi trapianti più intensivi per l’anemia aplastica, utilizzando un donatore non imparentato, quei regimi di trapianto hanno causato infertilità. Con i nuovi approcci al trapianto per l’anemia aplastica, non pensiamo che quei piani di trattamento possano causare infertilità. Tuttavia, li stiamo usando onestamente solo da 5 o forse 10 anni, e quindi i dati reali stanno appena iniziando a maturare. Quando parlo sempre con le famiglie di questo, ci piace pensare che queste dosi di radiazioni a dosi molto basse e basse dosi di chemioterapia non saranno associate all’infertilità, ma la giuria è ancora fuori perché non le stiamo facendo da 10, 20, 30 anni.
INTERVISTATORE: L’anemia aplastica è ereditaria?
DR. MARGOLIS: L’anemia aplastica può essere ereditaria se si tratta di una sindrome di insufficienza midollare ereditata. Quindi penso che, ancora una volta, differenziare l’anemia aplastica acquisita da una sindrome da insufficienza midollare ereditata è il lavoro n. 1 all’inizio della diagnosi. Se si tratta di anemia aplastica acquisita, non ci piace pensare che sia ereditaria; ci può essere una predisposizione genetica ad avere una malattia autoimmune, come in molte altre malattie autoimmuni. Non è insolito prendere una storia familiare e trovare lupus o malattie della tiroide o artrite nella famiglia di un bambino che ha l’anemia aplastica. Ci può essere una predisposizione genetica a sviluppare una malattia autoimmune come l’anemia aplastica, ma non è un difetto genetico “ereditato” dove possiamo effettivamente trovare il gene a questo punto.
INTERVISTATORE: Sarà necessario un follow-up o un monitoraggio per tutta la vita per un bambino che ha l’anemia aplastica?
DR. MARGOLIS: Dipende. Dipende da come rispondono. Penso che il braccialetto giallo o i braccialetti rossi e bianchi siano un promemoria che uno ha avuto una malattia. La maggior parte dei nostri pazienti che sono, per mancanza di una parola migliore, guariti dalla loro malattia, probabilmente non hanno bisogno di monitoraggio giorno per giorno. Ma quando vanno dal medico per il loro esame fisico annuale, penso che sia importante portare la storia e monitorare gli effetti collaterali del trattamento, sia che il trattamento sia stato un trapianto di midollo osseo o che il trattamento sia stato ATG e ciclosporina.