Alfentanil
Alfentanil, um análogo potente e de curta duração do fentanil, é rapidamente distribuído para o cérebro e órgãos centrais e depois rapidamente redistribuído para locais mais remotos. É cerca de um quarto tão potente como o fentanil e tem um terço da duração da ação. Após uma única injeção em bolus, a diminuição do volume de distribuição da droga resulta em uma meia-vida de eliminação significativamente mais curta. Sua baixa solubilidade lipídica permite menor penetração da barreira hemato-encefálica. A concentração no tecido cerebral é claramente menor do que a do plasma. A duração do efeito narcótico parece ser regida pela redistribuição e eliminação. O princípio da redistribuição opera em uma pequena infusão de dose única, enquanto que a eliminação determina o efeito de um grande bolo único, uma infusão múltipla de bolo pequeno, ou uma infusão contínua. O alfentanil é metabolizado no fígado pela desalquilação oxidativa N e pela desmetilação O no sistema CYP3A4 (Yun et al., 1992). Os metabólitos farmacologicamente inativos são excretados na urina (Camu et al., 1982), sendo o principal metabólito o noralfentanil. O metabolismo do alfentanil é catalisado pelo CYP3A3/4 e CYP3A5 (Klees et al., 2005). As diferenças interindividuais na expressão deste citocromo e sua susceptibilidade a indutores e inibidores podem explicar a variabilidade clínica da cinética e dinâmica do alfentanil (Kharasch e Thummel, 1993). Embora as diferenças de gênero na atividade do CYP possam afetar o metabolismo de drogas, Kharasch e outros (1997), em um estudo com mulheres jovens, não encontraram diferenças na depuração do alfentanil em diferentes dias do ciclo menstrual. As diferenças na actividade do CYP podem influenciar marcadamente a farmacocinética do alfentanil, especificamente o seu intervalo de tempo sensível ao contexto. Usando atividade normal, baixa e alta de CYP3A4, Kharasch e outros (1997b) postularam através de simulações computadorizadas que o alfentanil pode comportar-se de forma semelhante ao remifentanil (atividade alta de CYP3A4) ou fentanil (atividade baixa de CYP3A4) (Fig. 6-19).
A ligação de proteínas tem uma influência significativa na farmacocinética do alfentanil. O alfentanil é 88% a 95% ligado à proteína no plasma e é independente da concentração e do pH do sangue. A proteína plasmática mais responsável pela ligação do alfentanil é α1-acid glycoprotein. Em adultos, ocorrem alterações na ligação e na farmacocinética do alfentanil durante e após a circulação extracorpórea (Hug, 1984). Os estados da doença, incluindo insuficiência renal ou hepática em fase terminal, podem alterar a ligação proteica dos opiáceos em crianças. Davis e outros (1989b) estudaram os efeitos da doença hepática e da doença renal nas características de ligação do alfentanil. Em comparação com as crianças saudáveis, pacientes com doença renal tiveram uma diminuição significativa na ligação protéica (89,2 ± 5,4% versus 93,1 ± 3,2%), um aumento na concentração de glicoproteína ácida α1 (108,8 ± 44,3 versus 71,8 ± 30.7 mg/dL), e nenhuma alteração na concentração de albumina (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dL), enquanto que pacientes com doença hepática tiveram uma diminuição significativa na ligação protéica (85,9 ± 6,2% versus 93,1 ± 3,2%), nenhuma alteração na concentração de glicoproteína ácida do α1 (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dL), e uma diminuição na concentração de albumina (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dL). A ligação de Alfentanil tem sido estudada em pacientes adultos queimados e notou-se um aumento de 90% para 94% de ligação protéica (Macfie et al., 1992). Como o alfentanil é altamente ligado à proteína, mesmo pequenas alterações na fração livre da droga poderiam ter efeitos farmacodinâmicos marcados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
A farmacocinética do alfentanil tem sido estudada tanto em adultos quanto em crianças, mas há pouca informação disponível para crianças de diferentes idades. Os dados farmacocinéticos limitados, relacionados à idade, do desenvolvimento do alfentanil são apresentados na Tabela 6-13. Em um estudo realizado por Meistelman e outros (1987), crianças com 5 ± 1,1 anos de idade tiveram um volume significativamente menor de distribuição e valores de meia-vida de eliminação mais curtos, mas valores de depuração semelhantes em comparação com pacientes adultos jovens com 31 ± 4 anos de idade. Gorskey e outros (1987) não observaram diferença no volume de distribuição, meia-vida de eliminação ou clearance em bebês de 3 a 12 meses de idade em comparação com crianças de 1 a 14 anos de idade. Roure e outros (1987), por outro lado, observaram que crianças com 33 ± 18 meses de idade tinham taxas de depuração e meia-vida de eliminação mais rápidas, mas volumes de distribuição semelhantes em comparação com os dos adultos. Como Maitre e outros (1987) observaram em estudos populacionais de farmacocinética de alfentanil em adultos, as diferenças nos perfis farmacocinéticos entre os estudos pediátricos podem estar relacionadas à grande variabilidade interpaciente do alfentanil. Davis e outros (1989a) estudaram a farmacocinética de um único bolus de alfentanil em recém-nascidos prematuros e crianças mais velhas. Em seu estudo, recém-nascidos prematuros tiveram semi-vidas de eliminação consideravelmente mais longas (525 ± 305 versus 60 ± 11 minutos), taxas de depuração mais lentas (2,2 ± 2,4 versus 5,6 ± 2,4 mL/kg por minuto) e maiores volumes de distribuição (1,0 ± 0,39 versus 0,48 ± 0.19 L/kg) do que as observadas nas crianças maiores (Fig. 6-20).
Em um relatório sobre a influência da idade gestacional na farmacocinética do alfentanil em neonatos, Killian e outros (1990) não observou-se alteração na cinética do alfentanil entre bebês prematuros e a termo. Wiest e outros (1991) estudaram a cinética do alfentanil em recém-nascidos após uma dose de carga e uma via de infusão contínua variável. A análise não compartimental revelou uma taxa de depuração de 3,24 mL/kg por minuto, um volume de distribuição de 0,54 L/kg e uma semi-vida de eliminação de 4,1 horas. Entretanto, observaram um efeito da concentração plasmática de alfentanil e clearance plasmático.
Os efeitos da insuficiência renal e cirrose na cinética do alfentanil foram estudados em pacientes adultos e pediátricos. Chauvin e outros (1987a) estudaram a farmacocinética do alfentanil em pacientes adultos com insuficiência renal crônica. Os valores de clearance e meia-vida do alfentanil foram semelhantes em pacientes com insuficiência renal e em pacientes controle, mas os volumes estáveis de distribuição do alfentanil foram significativamente maiores em pacientes com doença renal do que em pacientes controle. Entretanto, quando os valores cinéticos para o alfentanil foram corrigidos para ligação protéica, os volumes de distribuição em estado estacionário e as taxas de clearance do fármaco não ligado foram semelhantes em ambos os grupos de pacientes.
Os efeitos da cirrose na farmacocinética do alfentanil em adultos foram demonstrados por Ferrier e outros (1985). Os pacientes cirróticos têm menor clearance plasmático total (1,60 versus 3,06 mL/kg por minuto) e meia-vida prolongada de eliminação terminal (219 versus 97 minutos) mas volume de distribuição similar (0,390 versus 0,355 L/kg) em comparação com os pacientes controle.
Ao contrário dos estudos em adultos, a farmacocinética do alfentanil em crianças com doença hepática colestática ou doença renal em fase terminal que estão prestes a se submeter a transplante hepático ou renal parece não ser afetada pelo processo da doença (Davis et al, 1989b). Se esta diferença está relacionada à idade ou à patofisiologia subjacente dos estados da doença permanece sem resposta.
Como outros narcóticos, o alfentanil produz uma mudança para a direita na curva de resposta ventilatória. Embora essa mudança seja dependente da dose, os efeitos depressivos ventilatórios se dissipam em 30 a 50 minutos após a administração da dose (Kay e Pleuvry, 1980; Kay e Stephenson, 1980).
Goldberg e outros (1992) observaram que em pacientes adultos saudáveis, a administração prolongada de alfentanil às vezes resultava em dessaturação do oxigênio arterial e depressão do impulso respiratório hipercapnéico, embora os pacientes fossem facilmente excitáveis. A rigidez muscular pode ocorrer com opiáceos de ação rápida, como fentanil, sufentanil e alfentanil. Pokela e outros (1992) relataram que a rigidez ocorre em neonatos após a administração de alfentanil.
Os efeitos cardiovasculares do alfentanil foram avaliados durante infusões de baixa e alta dose (Kay e Pleuvry, 1980; Kay e Stephenson, 1980). Nas doses de 150 mcg/kg, notou-se que a freqüência cardíaca, a pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica diminuíram. A pressão da cunha capilar pulmonar, resistência vascular pulmonar, pressão atrial direita e pressão da artéria pulmonar aumentaram ligeiramente (Kramer et al., 1983).
A resposta neuroendócrina ao estresse com alfentanil tem sido estudada em adultos. Alfentanil suprime de forma incompleta a resposta ao estresse. Alfentanil em altas doses pode embotar a resposta ao GH, ADH e cortisol ao bypass. As concentrações de epinefrina e norepinefrina são aumentadas com o início do bypass (Stanley, et al., 1983; deLange, et al, 1982).
Em crianças, Meretoja e Rautiainen (1990) observaram que em crianças de 1 mês a 2 anos de idade, flunitrazepam pré-medicação oral e alfentanil bolus de 20 mcg/kg seguido por uma infusão contínua de 0,5 mcg/kg por minuto forneceu sedação adequada para pacientes com respiração espontânea de ar ambiente que estavam submetidos a cateterismo cardíaco. Nesses pacientes, as variáveis hemodinâmicas mudaram menos de 11%.
Em adultos, Ausems e Hug (1986) definiram os valores de Cp50 de alfentanil para várias estimulações cirúrgicas e anestésicas (Fig. 6-21). Usando esses valores plasmáticos de Cp50 adulto, as taxas iniciais de bolus e infusão podem ser estimadas para crianças.