Introdução
Desenhos consistentes do benefício cardiovascular com estatinas levaram ao seu amplo uso na prática clínica. No entanto, permanece um risco residual considerável de eventos clínicos sugerindo a necessidade de desenvolver estratégias terapêuticas adicionais que irão reduzir ainda mais o risco cardiovascular nos pacientes tratados com estatinas. Além disso, muitos pacientes têm dificuldade em tolerar as estatinas nas doses necessárias para atingir o grau de redução de lipídios considerado apropriado nas diretrizes de prevenção cardiovascular. Tem havido interesse no desenvolvimento de abordagens que irão alcançar uma redução mais eficaz do colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL), o parâmetro lipídico aterogênico associado ao risco cardiovascular. Além disso, tem havido grandes esforços para desenvolver terapias que elevem o colesterol lipoproteico de alta densidade (colesterol HDL), que se pensa proteger contra o desenvolvimento de doenças cardiovasculares ateroscleróticas.
CETP
Proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) é um fator plasmático que desempenha um papel importante no metabolismo lipídico, facilitando a troca de colesterol esterificado de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e lipoproteínas de baixa densidade (LDL).1 Resta determinar se a CETP atua primariamente pela formação de um túnel entre as lipoproteínas ou atua como um vaivém, a fim de mover as espécies lipídicas entre as partículas. O entusiasmo pelo desenvolvimento de inibidores farmacológicos foi apoiado por observações de que o aumento do HDL-C e a diminuição do LDL-C2 exercem efeitos favoráveis sobre a placa aterosclerótica em modelos de coelhos3-6 e que os polimorfismos associados à baixa atividade da CETP levam a um menor risco cardiovascular.1,7,8 Embora numerosas abordagens tenham sido desenvolvidas para reduzir a atividade da CETP, incluindo antinucleotídeos oligossensoriais e vacinas, tem sido o desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas que tem recebido mais atenção.3-6
Experiência com inibidores anteriores de CETP
A experiência inicial com inibidores de CETP que progrediram para uma fase avançada de desenvolvimento clínico tem sido decepcionante (Tabela 1). Torcetrapib foi o primeiro agente a prosseguir para um grande estudo de desfechos cardiovasculares. Entretanto, este estudo foi encerrado prematuramente devido ao achado de um excesso de mortalidade e eventos cardiovasculares. Isto ocorreu apesar do aumento do colesterol HDL em mais de 60% e da redução incremental do colesterol LDL em 20% em pacientes tratados com estatina.9 Em paralelo, três estudos seriados de imagem vascular não demonstraram qualquer efeito benéfico do torcetrapib em retardar a progressão da espessura íntima-medial carotídea ou aterosclerose coronária.10-12
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Tabela 1 Propriedades dos inibidores de CETP que passaram para estágios avançados de desenvolvimento clínico |
Este achado decepcionante suscitou preocupações de que a inibição da CETP poderia ter efeitos adversos na função HDL. Entretanto, várias observações sugeriram que a funcionalidade da HDL estava intacta com o torcetrapib. O HDL continua a promover efluxo de colesterol no cenário de deficiência de CETP e tratamento com torcetrapibe.13 Além disso, foram observadas regressões de placa e menores taxas de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com torcetrapibe, alcançando os níveis mais altos de colesterol HDL.14,15 Os achados de que o torcetrapib aumentou a síntese adrenal de aldosterona e cortisol, e a expressão da endotelina upregulada da parede aórtica, sugeriram que o torcetrapib possuía toxicidade fora do alvo.9,15,16 Estes achados abriram o caminho para o desenvolvimento de outros inibidores da CETP que não tinham tais efeitos fora do alvo.
Dalcetrapib é um inibidor de CETP menos potente, elevando modestamente o HDL-C em 30% sem diminuir o LDL-C. Estudos da Fase II demonstraram que o dalcetrapib não tinha efeitos associados ao torcetrapib fora do alvo e nenhum efeito adverso sobre a função endotelial ou inflamação da parede arterial.17,18 Entretanto, um grande estudo de resultados, realizado em pacientes tratados a partir de 8 semanas após uma síndrome coronariana aguda, não demonstrou nenhum efeito sobre os eventos cardiovasculares.19 Estudos subseqüentes revelaram que pacientes portadores do polimorfismo ADCY9 demonstraram efeitos favoráveis sobre a atividade do efluxo de colesterol e menor aumento dos marcadores inflamatórios associados a uma redução favorável dos eventos cardiovasculares e progressão da espessura íntima-medial carotídea.20 Isso levou à realização de um ensaio clínico inovador, no qual pacientes que abrigam esse polimorfismo serão prospectivamente randomizados para tratamento com dalcetrapib ou placebo, a fim de determinar se essa abordagem farmacogenômica na seleção de pacientes resultará em um benefício clinicamente significativo em termos de redução de eventos.
Evacetrapib é um potente inibidor da CETP, que produziu aumentos do HDL-C superiores a 125% e do LDL-C inferiores em mais de 30%, como monoterapia ou em adição às doses comumente prescritas de terapia com estatina.21 Entretanto, o grande estudo de resultados cardiovasculares deste agente foi encerrado devido à falta de benefício clínico.22 Apesar das alterações lipídicas favoráveis e da ausência de evidências de toxicidade associada ao torcetrapib, não houve subgrupo de pacientes que demonstrassem redução dos eventos cardiovasculares.22 Estudos lipídicos adicionais demonstraram aumentos na proteína C reativa e apolipoproteína (apo) E e apoC-III, correlacionando com mudanças no HDL-C.23 Se a falta de benefício clínico apesar dos efeitos lipídicos favoráveis reflete um potencial estado pró-inflamatório ou capacidade de partículas maiores de HDL de carregar fatores aterogênicos, como o apoC-III, ainda está por ser determinado. De particular interesse, em todos esses estudos de inibidores de CETP até o momento, medidas ex vivo de efluxo de colesterol celular parecem aumentar em associação com o tratamento com um inibidor de CETP.23 Como resultado, há considerável confusão sobre o porquê dos inibidores de CETP não terem produzido benefício cardiovascular até o momento.
Anacetrapib
Anacetrapib é um inibidor de CETP lipofílico e potente, que tem sido extensivamente investigado em todo o espectro translacional. Além de aumentos robustos nos níveis de HDL-C, o anacetrapib também produz redução dependente da concentração de LDL-C, apoB e lipoproteína(a) (Lp(a)).24 Esses efeitos têm sido consistentemente demonstrados em estudos pré-clínicos e humanos, que formaram a base da avaliação de seu impacto nos resultados cardiovasculares em um grande ensaio clínico randomizado. A confiança em seguir este programa de desenvolvimento clínico foi derivada de estudos que sugeriram que o anacetrapib é pouco provável que tenha os efeitos tóxicos observados com o torcetrapib. Além de estabelecer o perfil de eficácia e segurança, estudos de anacetrapibe permitiram caracterizar o impacto dos potentes inibidores de CETP nos fatores que regulam o metabolismo lipídico.
Experiência de estudos com animais
O uso de modelos animais em estudos de inibidores de CETP é desafiado pela observação de que modelos em camundongos comumente empregados no estudo da aterosclerose não expressam endogenamente a CETP. Em contraste, os coelhos expressam constitutivamente a CETP de forma semelhante aos seres humanos. Modelos de camundongos têm sido importantes em sua capacidade de demonstrar que os efeitos adversos do torcetrapib sobre a pressão arterial e a vasculatura são observados na ausência da CETP, suportando a probabilidade de que isso reflita um efeito fora do alvo.25 Expressão genética da CETP, usando o ApoE*3Leiden. O rato CETP-TG permitiu o estudo do impacto do tratamento com anacetrapib na aterosclerose, com evidência de efeitos favoráveis dose-dependentes no tamanho e composição da lesão, seja administrado como monoterapia ou em combinação com atorvastatina.26 Isto foi observado, apesar de relatos adicionais de que o tratamento com anacetrapib estava associado ao comprometimento da função endotelial neste modelo.27 Exames mais recentes revelaram armazenamento prolongado de anacetrapibe dentro do tecido adiposo branco, com apenas uma redução mínima nas concentrações de adipose mais de 1 ano após a administração.28 Isto tem sido importante para entender, pois tem havido um trabalho contínuo para estudar a disposição a longo prazo do anacetrapibe após a administração. Estudos no hamster dourado sírio demonstraram um aumento nas medidas de transporte in vivo de colesterol reverso com anacetrapibe.29 Não se sabe se isto contribui para potenciais efeitos antiateroscleróticos.
Estudos adicionais realizados no modelo coelho demonstraram resultados contrastantes com relação ao efeito do anacetrapibe sobre o endotélio. Estudos dentro da aorta demonstraram que o tratamento com anacetrapib melhora a reparação endotelial após a lesão da desnudação e melhora a função endotelial30, em contraste com as observações em modelos de camundongos. Em um modelo de isquemia de membros inferiores, o tratamento com anacetrapib foi associado a um aumento na formação de vasos sanguíneos colaterais, em um processo que é dependente do receptor do necrófago, SR-BI, e das vias PI3K/Akt.31 Isto sugere um efeito potencialmente favorável na angiogênese.
Experiência de estudos metabólicos
O uso crescente de isótopos estáveis permitiu a investigação da produção e catabolismo de lipoproteínas individuais, com a oportunidade de caracterizar o impacto de uma série de cenários de doenças e intervenções terapêuticas. Utilizando estas técnicas, foram feitos vários insights importantes sobre o impacto do anacetrapibe, e portanto potencialmente potente inibição da CETP, no metabolismo das lipoproteínas. Aumentos no HDL-C e apoA-I resultam de uma redução na taxa de catabolismo fracionário de cada parâmetro, sem qualquer mudança discernível na produção.32 Em contraste, a redução observada no apoB e no LDL-C resulta de um aumento na taxa de catabolismo fracionário do apoB.33 Da mesma forma, um aumento na taxa de catabolismo fracionado de triglicérides VLDL parece destacar as reduções observadas nos níveis de triglicérides com anacetrapibe.34 Estes efeitos do anacetrapibe sobre o metabolismo das lipoproteínas contrastam com sua redução demonstrada na produção de Lp(a).35 Assim, estes estudos metabólicos têm fornecido importantes insights sobre o impacto da inibição da CETP no metabolismo das lipoproteínas.
Efeito nos parâmetros lipídicos em estudos clínicos
Estudos múltiplos têm demonstrado consistentemente que a potente inibição da CETP produz mudanças robustas nos parâmetros lipídicos, incluindo a elevação do HDL-C em mais de 130%, reduções no LDL-C em 35%-40% e Lp(a) em 25% e aumentos na capacidade de efluxo de colesterol sistêmico e no potencial antiinflamatório do HDL.24 Esses efeitos lipídicos têm sido demonstrados em uma ampla gama de risco cardiovascular e níveis lipídicos basais. O estudo Randomized Evaluation of Anacetrapib Lipid-Modifying Therapy in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (REALIZE) avaliou o impacto do tratamento com anacetrapib por 52 semanas em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigosa Diagnosticada Geneticamente ou Clinicamente, com níveis de colesterol LDL basal maiores que os alvos do tratamento. Este estudo demonstrou uma redução de 36% no colesterol LDL, sugerindo que a inibição da CETP pode proporcionar uma abordagem terapêutica adicional para a redução de lipídios em pacientes que permanecem em níveis inaceitavelmente altos de colesterol LDL, apesar do uso de terapias médicas estabelecidas.36
O estudo Determinando a Eficácia e Tolerabilidade da Inibição da CETP com Anacetrapib (DEFINE) avaliou a eficácia e a segurança da administração de anacetrapib a longo prazo em 1.623 pacientes com alto risco vascular. Este estudo foi realizado após o término do programa de torcetrapib, possibilitando a oportunidade de estabelecer o risco de demonstrar um grau de toxicidade clínica semelhante. A análise Bayesiana determinou que havia uma probabilidade de 94% de que o anacetrapib não possuísse tais efeitos, o que foi tranquilizador e deu o ímpeto para iniciar um grande estudo de desfechos cardiovasculares. Uma redução nos eventos cardiovasculares adjudicados, predominantemente devido a menos procedimentos de revascularização coronariana, foi observada neste estudo.24 A análise subseqüente revelou alterações lipídicas persistentes após a interrupção da administração do anacetrapibe, o que levou a uma caracterização mais extensa da distribuição do tecido adiposo e uma longa meia-vida terminal do anacetrapibe, que foi detectável na circulação por vários anos.37
Efeito nos resultados cardiovasculares
O estudo Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification (REVEAL) avaliou o impacto do anacetrapib nos eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco. Neste estudo clínico, 30.449 pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (infarto do miocárdio, doença aterosclerótica cerebrovascular, doença arterial periférica ou diabetes com doença coronariana sintomática e sem evento agudo nos últimos 3 meses) com mais de 50 anos de idade foram tratados com anacetrapib 100 mg diários ou placebo correspondente diariamente por um período médio de seguimento de 4,1 anos. Na linha de base, foram observados níveis médios de colesterol LDL de 61 mg/dL, colesterol não-HDL de 92 mg/dL e colesterol HDL de 40 mg/dL, sugerindo que os pacientes foram bem tratados pelos padrões contemporâneos.38
Em comparação com placebo, pacientes tratados com anacetrapib demonstraram um nível mais alto de colesterol HDL em 104% e um nível mais baixo de colesterol não-HDL em 18%. A incidência do ponto final primário composto de morte coronariana, infarto do miocárdio ou revascularização coronariana foi reduzida em 9% no grupo do anacetrapib (10,8% vs 11,8%, P=0,004). O anacetrapib foi associado a reduções significativas no infarto do miocárdio em 13% (6,1% vs 6,9%, P=0,007) e na revascularização coronária em 10% (7,1% vs 7,9%, P=0,01), e nenhuma redução na morte coronariana (2,5% vs 2,8%, P=0,25) ou acidente vascular cerebral isquêmico (3,2% vs 3,2%). Importante, levou mais de 2 anos até que houvesse qualquer separação das curvas de eventos. Consistente com observações prévias de inibidores da CETP, o tratamento com anacetrapib foi associado a uma menor incidência de diabetes mellitus new-onset (5,3% vs 6,0%, P=0,0496). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao risco de câncer ou outros eventos adversos graves.38
Este é um achado importante. Pela primeira vez, um grande estudo de resultados cardiovasculares demonstrou que a administração de um potente inibidor de CETP produziu uma redução nos principais eventos cardiovasculares adversos. Este achado foi observado em um ensaio clínico incorporando uma coorte de estudo maior com duração de tratamento muito maior do que a empregada em ensaios de desfechos de inibidores de CETP anteriores. Análises posteriores demonstraram que o grau de redução dos eventos clínicos associados à diminuição do colesterol não-HDL, confirmando uma relação semelhante em outros ensaios de redução de lipídios.38 Os resultados são consistentes com relatos de estudos de randomização Mendelian que previram que a inibição farmacológica da CETP resultaria em uma redução de eventos cardiovasculares de 8%-12%.39 De particular interesse, esses estudos genéticos sugerem uma potencial discórdia entre a redução dos inibidores do colesterol LDL e do apoB e da CETP no estabelecimento de terapia concomitante com estatina, sugerindo um benefício potencialmente maior da inibição da CETP quando administrada como monoterapia.39 O impacto dessa forma de administração ainda não foi avaliado em grandes estudos de desfechos clínicos. Os resultados de REVEAL também foram observados em uma coorte que foi muito bem tratada, com agentes cardioprotetores estabelecidos. Se um benefício maior teria sido demonstrado em uma coorte com um CLDL menos controlado na linha de base ainda está por determinar.
A próxima questão na história do anacetrapib será se este agente será traduzido para a prática clínica. Enquanto o anacetrapib resultou em uma redução significativa nos eventos cardiovasculares, a diminuição de 9,1% é relativamente modesta. É incerto se este benefício será considerado suficiente para justificar a introdução de uma nova terapêutica. Análises posteriores que determinem a relação custo-benefício deste agente serão importantes na orientação de tais decisões. Se a longa meia-vida terminal do anacetrapib, que até agora não foi demonstrada para produzir quaisquer questões de segurança, influenciará a capacidade de usá-lo na prática clínica também ainda está por estabelecer.
Sumário e direções futuras
Durante duas décadas, houve um interesse considerável no desenvolvimento da inibição da CETP como uma abordagem para a prevenção cardiovascular. Apesar das decepções seqüenciais em número de programas de desenvolvimento, a capacidade de traduzir os efeitos favoráveis do anacetrapib sobre os parâmetros lipídicos em eventos cardiovasculares fornece a esperança de que a inibição da CETP seja útil na clínica. Se a acumulação adiposa a longo prazo deste agente contribuiu para a decisão de não buscar aprovação regulatória para o uso do anacetrapib ainda está por ser determinada. Da mesma forma, se um potente inibidor adicional de CETP, TA-8995, irá prosseguir no desenvolvimento clínico é desconhecido. Independentemente disso, estes estudos lançaram nova luz sobre o potencial dos inibidores da CETP em fornecer benefício clínico para pacientes com alto risco vascular.
Disclosure
SJN recebeu apoio de pesquisa da AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, Infraredx, Roche, Sanofi-Regeneron e LipoScience, e é consultora da AstraZeneca, Eli Lilly, Anthera, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix, Sanofi-Regeneron, CSL Behring, Esperion e Boehringer Ingelheim. BAD não relata conflitos de interesse neste trabalho.
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