O Guia EU-GMP Anexo 16 “Certificação por uma Pessoa Qualificada e Lançamento em Lote” estreou a 15 de Abril de 2016. O Anexo credita a certificação de um lote para liberação como a tarefa principal da Pessoa Qualificada (PQ). Antes da certificação de um lote e liberação, o PQ deve reconhecer pessoalmente que as responsabilidades operacionais foram cumpridas e que o medicamento experimental (IMP) pode ser usado na UE.
Anexo 16 identifica 21 responsabilidades que precisam ser totalmente avaliadas pelo PQ antes da liberação do medicamento.1 Como gerentes de fornecimento clínico, precisamos assumir a responsabilidade final pelo desempenho de um IMP durante a utilização do estudo. Os regulamentos tendem a ser apresentados como diretrizes, deixando para o leitor a tarefa de definir a barra de conformidade. Estabeleça a barra muito alta e você assume o risco de estender a linha do tempo de liberação do QP; estabeleça-a muito baixa e você terá impacto na obtenção da liberação final do QP.
Algumas armadilhas comuns que foram identificadas:
- Aplicação atual de ensaios clínicos (CTA) e o número do dossiê IMP não estão disponíveis ou não são devidamente referenciados
- Dados de estabilidade suficientes não estão disponíveis para suportar a vida útil atribuída
- Auditorias para todas as instalações de fabricação e testes não disponíveis ou CAPAs (planos de ação corretiva e preventiva) não são fechadas
Então por onde devemos começar?
Realizar uma Avaliação de Risco QP da sua Cadeia de Fornecimento
A Europa tem requisitos de qualidade específicos do mercado que devem ser alcançados antes que o medicamento possa ser usado. Na Europa, todos os medicamentos precisam ser certificados para liberação de acordo com as exigências das Boas Práticas de Fabricação (BPF) da UE, por um QP. Toda a cadeia de suprimento de ponta a ponta deve ser documentada em um mapa da cadeia de suprimento (ver diagrama 1) e avaliada em relação ao risco. Isso inclui tudo, desde ingrediente farmacêutico ativo (API) até o produto acabado.
Using Consultants and Third Parties
Ao usar um consultor ou terceiro para aspectos de suas atividades de liberação de QP, é essencial que o consultor seja adequadamente treinado em todos os aspectos da cadeia de suprimentos em que foi solicitado a desempenhar um papel. O envolvimento de um QP no processo será sempre em benefício do patrocinador. O patrocinador também deve capturar currículos de consultores demonstrando experiência diferenciada na área de envolvimento.
Uma cadeia de fornecimento robusta normalmente envolverá múltiplos QPs envolvidos em diferentes estágios do processo de fabricação. Quando múltiplos QPs estão envolvidos, um acordo de ‘QP para QP’ é necessário. “Qualquer partilha de responsabilidades entre QPs em relação à conformidade de um lote deve ser definida em um documento formalmente acordado por todas as partes “2
Você pode experimentar situações em que os QPs se recusam a entrar em tal acordo. Se isto ocorrer, é importante trabalhar através de um entendimento entre a sua empresa e cada um dos QPs para que o espírito do acordo ‘QP to QP’ seja mantido. Também é importante incluir isso em todos os acordos de qualidade para contornar qualquer impacto ao lançamento do QP.
Preparar um Resumo de Estudo QP e Mapa da Cadeia de Fornecimento
Na avaliação dos QPs, a Dynavax descobriu que cada QP tem preferência pela organização e formato do resumo de estudo QP e fornecerá um modelo preferido para uso das empresas clientes. No resumo do estudo de QP, é importante documentar informações de base sobre o estudo clínico, incluindo uma cópia do protocolo do estudo. Além disso, um mapa da cadeia de suprimentos (ver Diagrama Expectativas Regulatórias da Cadeia de Suprimentos) deve ser fornecido.
Expectativas Regulatórias da sua Cadeia de Suprimentos
“Toda a cadeia de suprimentos de substância ativa e medicamento até o estágio de certificação está documentada e disponível para o QP. Isto deve incluir todos os locais de fabricação das matérias-primas, materiais de embalagem do medicamento e quaisquer outros materiais considerados críticos através da avaliação de risco do processo de fabricação “4
É também obrigatório fornecer informações sobre o IMP que requer liberação do QP. Espera-se que você forneça detalhes para todos os locais de fabricação, incluindo locais subcontratados, considerados como tendo potencial impacto na qualidade, segurança e eficácia do produto. Isto é esclarecido pela realização de uma avaliação de risco formal para a cadeia de fornecimento.
Para a substância do medicamento (DS), espera-se que você forneça informações sobre fabricação e testes. Para o medicamento, as expectativas incluem: local de fabricação, locais de teste aprovados por terceiros, liberação do produto, testes de estabilidade/vida útil, informações sobre o local de embalagem clínica, informações sobre o local de rotulagem e, é claro, informações sobre armazenamento.
Disponibilidade de Relatórios de Auditoria, Dados de Auditoria e Confidencialidade
Impulso especial dado à aprovação dos relatórios de auditoria no Anexo 16. Para os patrocinadores que fabricam com parceiros terceiros, isto pode ser particularmente desafiador, pois é improvável que a revisão de QP dos relatórios de auditoria tenha sido elaborada nos seus acordos de confidencialidade com parceiros terceiros. Espere um recuo dos parceiros terceiros e equilibre as necessidades de revisão de QP com ansiedades de terceiros.
Adiante, se você planeja realizar estudos na UE, inclua uma cláusula em seu acordo de qualidade permitindo a revisão de relatórios de auditoria pelo seu QP para estudos que se estenderão aos países da UE, e esteja sujeito à liberação do QP. Além disso, sempre que possível, use um QP para auditorias de terceiros para contornar questões relativas à aceitabilidade da auditoria na UE.
“O QP deve ter acesso a toda a documentação que facilite a revisão do resultado da auditoria e a confiança contínua na atividade terceirizada”.3
Os dados de apoio de auditoria devem ser fornecidos para todos os locais que residem fora da UE. Requisitos da Autoridade Competente da UE:
- Auditoria de instalações do fornecedor deve ser realizada nos três anos anteriores
- Auditoria é realizada por uma autoridade competente da UE QP
- Os materiais de arranque estão em conformidade e a cadeia de fornecimento está assegurada, incluindo avaliações de BPF por terceiros
- As auditorias necessárias foram realizadas e os relatórios de auditoria estão disponíveis
- Fabricação e testes realizados em conformidade com as BPF da UE
- Os processos de fabricação e testes são validados
- Alterações foram avaliadas e as investigações concluídas
Como alternativa, uma declaração de um PQ da UE confirmando que um site está operando de acordo com os padrões de BPF da UE e as datas das auditorias que suportam esta declaração podem ser fornecidas.
Lançamento do QP
Após fornecer as informações mencionadas ao seu QP, o lançamento do produto pode ser considerado. Finalmente, a liberação do QP é um processo de dois passos:
Passo 1: A “Declaração de Equivalência da Pessoa Qualificada à BPF da UE para IMP Fabricado em Países Terceiros (Artigo 13 (3) (b) da Diretiva 2001/20/CE)”. A declaração é submetida com a apresentação do CTA do patrocinador. Na declaração de QP, o QP está certificando a conformidade dos lotes com as normas de BPF da UE e a AIC da UE. Com esta aprovação, o lote é liberado ao patrocinador do estudo para uso no estudo após a aprovação da AIC.
Passo 2: A liberação do patrocinador/regulador pode ocorrer quando o patrocinador estiver de posse de todas as aprovações necessárias de um país, liberando assim o lote para aquele país. Para países fora da UE, o PQ está certificando a conformidade com as normas GMP apenas, tornando possível a liberação do PQ para esses países mesmo antes da submissão do CTA ter sido feita. Quando o QP é notificado de que todas as aprovações estão em vigor, o IMP pode ser enviado para locais na UE e o seu estudo pode começar a matricular-se.
Lições Aprendidas
- Comece agora a preparar-se para o Anexo 16
- Perceba os requisitos dos ensaios clínicos da UE com antecedência
- Compreenda completamente todos os aspectos da sua cadeia de fornecimento e documente completamente
- Auditorize toda a sua cadeia de fornecimento de substâncias e uniformidade de produtos farmacêuticos
- Discuta as necessidades da sua empresa com mais do que um QP
- Engage com o(s) QP(s) escolhido(s) no início do seu processo de lançamento de QP na UE
- Discuta QP(s) de reserva em caso de emergências imprevistas
Sumário
Anexo 16 ainda está na sua infância e as expectativas de QP continuarão a evoluir. Não se surpreenda se as expectativas do seu QP mudarem durante o processo de lançamento do QP. Portanto, obtenha tudo por escrito, atualize seus acordos de qualidade para incluir atividades de liberação de QP e, acima de tudo, seja paciente e deixe bastante tempo.
Robert Bronstein
Diretor, Gerenciamento de Suprimentos Clínicos
Dynavax Technologies
- A lista completa de responsabilidades de QP pode ser encontrada na Seção 1.7 das Diretrizes da UE para Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos para Uso Humano e Veterinário, Anexo 16: Certificação por uma Pessoa Qualificada e Libertação de Lotes http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP a QP responsabilidades compartilhadas Seção 1.4.3 Diretrizes da UE para Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos para Uso Humano e Veterinário, Anexo 16: Certificação por uma Pessoa Qualificada e Libertação de Lotes
- Contar com terceiros para auditorias Seção 2.2 IV, Diretrizes da UE para Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos para Uso Humano e Veterinário, Anexo 16: Certificação por uma Pessoa Qualificada e Libertação de Lotes
- Cadeia de Fornecimento Seção 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release