Disorders
Anxiety Disorders and Major Depression
Proposed Anxiolytic Function of Central CRF2 Receptors
One A hipótese relativa à função dos receptores centrais CRF2 é que eles exercem um efeito ansiolítico ao contra-regular os efeitos ansiogênicos produzidos pela ativação dos receptores CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale and Vale (2004), Reul and Holsboer (2002). A hipótese de que a ativação do receptor CRF2 é ansiolítica e/ou antidepressiva recebe apoio dos seguintes achados: (1) Ratos com uma deleção direcionada do gene receptor CRF2 exibiram um aumento do comportamento de ansiedade e/ou depressão após a exposição a paradigmas de estresse laboratorial, assim como liberação exagerada de ACTH Bale et al (2000), Bale e Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Em contraste, os ratos homozigotos receptores de CRF1 apresentaram uma redução acentuada da secreção de ACTH induzida por CRF e estresse e nenhum comportamento semelhante à ansiedade Bale e Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs e Koob (2004). (2) A administração do antagonista seletivo do receptor CRF2 antisauvagina-30 aumentou o comportamento semelhante à ansiedade em animais de laboratório Kishimoto et al (2000). (3) A administração de um receptor CRF2 antisense oligonucleotídeo aumentou os comportamentos de ansiedade Isogawa et al (2003). (4) A administração de um agonista seletivo do receptor CRF2 diminuiu os comportamentos semelhantes à ansiedade Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Proposed Anxiogenic/Depressogenic Role of Central CRF2 Receptors
Outras pesquisas sugerem que a ativação do receptor central CRF2 tem um papel importante na facilitação de comportamentos semelhantes à ansiedade e depressão Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Esta hipótese recebe apoio dos seguintes estudos: (1) A injeção intracerebroventricular (icv) de um agonista seletivo receptor CRF2 aumentou os comportamentos semelhantes à ansiedade Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventricular ou injeção local específica de um antagonista do receptor CRF2 diminuiu os comportamentos semelhantes à ansiedade Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) A administração central de um receptor CRF2 antisense oligonucleotídeo específico do local reduziu o comportamento semelhante à ansiedade Ho et al (2001). (4) A administração intracerebroventricular de um antagonista seletivo do receptor CRF2 reverteu uma síndrome comportamental anorexigênica induzida por CRF que consiste na diminuição da atividade locomotora, aumento do comportamento de congelamento, aumento da piloereção e diminuição da ingestão de alimentos Pelleymounter et al (2000). (5) A administração de um antagonista seletivo dos receptores de CRF2, em função da dose, bloqueou os efeitos comportamentais do choque inescapável (i.e., desamparo aprendido), enquanto um antagonista seletivo dos receptores de CRF1 ficou sem efeito Hammack et al (2003b). Além disso, a administração da urocortina 2 seletiva do receptor CRF2 agonista dose-dependente causou as mudanças comportamentais associadas ao choque inescapável Hammack et al (2003b). A injeção intra-DRN de baixas doses de CRF que podem ativar preferencialmente os receptores CRF1 bloqueou os efeitos comportamentais produzidos pela injeção intra-DRN de urocortina 2 Hammack et al (2003a).
Sinal Receptor de CRF normal e Transtornos Afetivos Humanos
Indivíduos com os seguintes transtornos ou traços de personalidade ansiosa exibem marcadores associados a sistemas CRF hiperativos: depressão maior Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); distúrbios de pânico Abelson e Curtis (1996a), Abelson e Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); affective disorders associated with adverse early life experiences Heim and Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); pediatric trait anxiety Kagan and Snidman (1999); adult and pediatric post-traumatic stress disorder (PTSD) Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Embora pesquisas tenham sugerido que a hipersecreção da sensibilização dos receptores CRF e CRF1 devido à dessensibilização homóloga deficiente no sistema nervoso central contribui para a fisiopatologia da depressão grave e ansiedade Arborelius et al (1999), Dautzenberg e Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), pouco se sabe sobre a contribuição da sinalização anormal dos receptores CRF2 para a ansiedade e distúrbios depressivos humanos.
Doenças cardiovasculares
Ativação induzida por Algonis dos receptores CRF2(b) cardíacos tem demonstrado exercer efeitos anti-apoptóticos e cardioprotetores nos cardiomiócitos durante lesão de isquemia/reperfusão via ERK1/2-p42/p44 MAP kinase e vias PI-3 kinase Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). A ação cardioprotetora da sinalização do receptor CRF2(b) tem sido associada à diminuição da expressão de uma enzima específica de fosfolipase A2 insensível ao cálcio e a um up-regulation dos níveis de mRNA e proteína do canal de potássio Kir6.1 mitocondrial sensível ao ATP, possivelmente através de um mecanismo MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). A ativação do receptor CRF2 induzida pela urocortina 1 pode proteger os cardiomiócitos da hipoxia/reoxigenação, induzindo a expressão da proteína de choque térmico citoprotetora hsp90 através de um mecanismo MEK1/2 Brar et al (2002a). Recentemente, a infusão da urocortina 2 para ativar receptores CRF2(b) no coração melhorou consideravelmente a função ventricular esquerda e o débito cardíaco em ratos cardiomiopatas Bale et al (2003), Bale et al (2004). Estes importantes achados sugerem que os agonistas receptores CRF2 seletivos podem ser potencialmente terapêuticos em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva. Entretanto, a sinalização do receptor CRF2(b) via PI-3 cinase e a via Akt podem exercer efeitos hipertróficos e cardioprotetores sobre o coração Chanalaris et al (2005). Além disso, foi detectada maior expressão de urocortina 1 no ventrículo esquerdo de pacientes com cardiomiopatia dilatada Nishikimi et al (2000). Portanto, o desenvolvimento de agonistas receptores de CRF2 com alta ação cardioprotetora e baixa hipertrófica poderia levar a uma nova farmacoterapia cardíaca.
Outros distúrbios periféricos
Porque a urocortina 3 pode estimular a secreção pancreática de insulina e glucagon através de um mecanismo receptor de CRF2 Li et al (2003), os agonistas receptores de CRF2 podem ter papéis potenciais no tratamento da diabetes. Enquanto a massa dos músculos esqueléticos atrofiados aumenta significativamente em ratos do tipo selvagem tratados com sauvagina, os ratos receptores CRF2 são incapazes de aumentar a massa muscular esquelética após a atrofia de Hinkle et al (2003). Portanto, o tratamento agonista do receptor CRF2 pode ser potencialmente benéfico na reversão do desgaste do músculo esquelético.