Arthus Reaction to Recombinant Hepatitis B Virus Vaccine

Abstract

A severe, local, inflamatory, late-phase reaction accompanied by skin necrosis occurred after an infant was given an intramuscular injection of recombinant hepatitis B virus vaccine. O curso clínico e o aparecimento da erupção cutânea foram típicos de uma reação de Arthus. Embora não idêntico a este caso, casos previamente relatados de reações mediadas por complementos que ocorreram após a infecção pelo vírus da hepatite B ou vacinação fornecem suporte teórico para este diagnóstico.

A vacina contra o vírus da hepatite B recombinante (VHB) tem sido segura e imunogênica quando administrada a lactentes e crianças. Reações adversas severas a esta vacina têm sido relatadas apenas raramente em todo o mundo. Relatamos uma reação cutânea do tipo Arthus anormalmente grave que ocorreu após a administração da vacina recombinante do VHB.

Relatório de casos. Em meados de julho de 1992, após uma gravidez sem intercorrências, uma mãe deu à luz, por cesárea, a uma bebê de 3380g, em um hospital contratado do Centro Médico Permanente Kaiser, em Fresno, Califórnia. A criança nasceu a termo. Os cuidados de rotina do recém-nascido incluíram injeção intramuscular de 1 mg de vitamina K, e a criança teve alta do hospital no segundo dia de vida. A erupção das fraldas e a blefarite levaram a 2 visitas ao consultório, mas ambas as condições foram resolvidas antes do recém-nascido ser levado à clínica aos 16 dias de idade para um exame de rotina de 2 semanas, cujos resultados foram normais. O peso da criança aumentou para 3480 g (percentil 50) enquanto ela era alimentada com leite de vaca em pó (Isomil; Laboratórios Abbott). Uma primeira dose de 0,5 mL de vacina contra o HBV (Engerix-B; SmithKline Beecham Biologicals) foi administrada intramuscularmente ao músculo deltóide direito.

Resultados de um exame de 2 meses de bem estar do bebê, realizado em meados de setembro nos consultórios médicos da Kaiser Permanente, estavam normais. Os pais não relataram, entretanto, que a criança tinha sido levada ao pronto-socorro de um hospital infantil local 2 semanas antes por causa de vômito projétil. No momento do exame do poço do bebê, o bebê pesava 4520 g (percentil 50). A criança estava recebendo Similac (Laboratórios Abbott) com ferro e estava sobrealimentando. Ela teve episódios de vômitos, para os quais foi prescrita solução de reidratação oral. A imunização foi remarcada para a semana seguinte.

No dia seguinte, entretanto, os pais relataram a outro médico que a criança estava vomitando desde a idade de 2 semanas. Não foram observados sinais agudos de desidratação, e apenas anemia leve (nível de hemoglobina, 9,8 g/dL ) e trombocitose (contagem de plaquetas, 472 × 103 células/μL ) estavam presentes.

Um estudo de contraste do trato gastrointestinal superior, realizado 4 dias após a consulta ao segundo médico, mostrou refluxo gastroesofágico moderado sem obstrução, para o qual o médico primário prescreveu cloridrato de metoclopramida (Reglan; Robins), que foi administrado na dose de 0,11 mg/kg 3 vezes ao dia. O vômito resolvido.

Dois dias depois, aos 73 dias de idade, o bebê foi devolvido à clínica para a imunização programada. Ela recebeu uma segunda dose de 0,5 mL de vacina contra o VHB (Engerix-B) injetada intramuscularmente no músculo deltóide esquerdo mais 0,5 mL de vacina contra difteria-tetanus-pertussis (DTP) (Connaught Laboratories) injetada intramuscularmente na coxa anterior esquerda, 0.5 mL de vacina conjugada Haemophilus influenzae tipo b (Praxis Biologics) injetada intramuscularmente na coxa anterior direita, e 1 mL de vacina oral contra o poliovírus (Lederle Laboratories). Nenhum problema imediato foi observado, e a criança foi levada para casa.

Ao acordar 3 h após a vacinação, a criança ficou irritável, chorou alto, e estava inquieta e inconsolável, recusando-se a tomar seu frasco. A criança foi devolvida ao consultório médico nas 4 h após a vacinação, parecendo bastante doente. Os resultados do exame físico mostraram uma pulsação de 190 batimentos/min, uma freqüência respiratória de 60 respirações/min com choro, pressão arterial de 88/52 mm Hg, e um nível de saturação de oxigênio de 87% enquanto respirava ar ambiente. Taquipneia e taquicardia estavam presentes. As extremidades distais estavam pálidas e frias. Uma erupção cutânea com pequenas vesículas foi vista na face esquerda e na coxa lateral esquerda junto ao local da vacinação com DTP. A criança chorou persistentemente num tom alto. O diagnóstico inicial foi de reação anafilática secundária à vacinação com DTP, e epinefrina foi administrada por via subcutânea. Neste ponto dos cuidados, a faixa de atadura original foi removida do local de vacinação no músculo deltóide esquerdo. Uma grande eschar de 1,5 cm × 1,0 cm (figura 1), que não estava presente contralateralmente ao local de vacinação, foi observada. As faixas originais não pareciam ter sido retiradas pelos pais.

Embora o estado da criança tenha permanecido estável, ela foi eletivamente transferida para o hospital infantil local, onde permaneceu por 4 dias. Na admissão, os únicos resultados laboratoriais anormais foram uma contagem total de leucócitos amoderadamente elevada (18,4 × 106 células/L), um nível elevado de granulócitos imaturos (14%) e hipercalemia leve (5,8 mEq/L; 5,8 mmol/L). A cultura de uma amostra retirada do local da necrose produziu algumas colónias de estafilococos coagulósicos estafilocos negativos. O cirurgião plástico consultor recomendou o tratamento local da ferida sem desbridamento. O escritório do Fresno County Child Protective Services foi contatado para realizar uma investigação, mas nenhuma evidência de abuso físico foi encontrada.

Após a alta, o bebê foi visto para avaliação e cuidados rotineiros bem-bebês 4 semanas após a resolução da reação. As vacinas contra difteria e tétano toxoides e tosse convulsa acelular, H. influenzae tipo b e poliovírus oral foram administradas sem complicação. O diagnóstico da condição da criança indicou que ela era “alérgica” à vacina contra o HBV. A lesão cutânea acabou por cicatrizar até ao estado quelóide. Os resultados de um ensaio quantitativo para anticorpos ao antígeno de superfície do VHB foram negativos (ou seja, os anticorpos eram indetectáveis pela AIA), o nível total de IgE era normal e nenhuma outra alergia foi notada.

Discussão. A vacina recombinante contra o VHB demonstrou ser segura para adultos e crianças. A reação local à vacinação ocorre no local da injeção, mas estudos controlados por placebo descobriram que a dor no local da injeção não foi mais freqüente entre os pacientes vacinados do que entre os que receberam placebo. Efeitos adversos graves não incluíram necrose de pele do tipo relatado aqui .

Erythema nodosum foi relatado para ocorrer após a vacinação tanto com a vacina derivada do soro quanto com a vacina recombinante contra o HBV . Como o eritema nodoso também ocorreu após a infecção natural, tal eritema pode ser uma reação auto-imune ao antígeno de superfície do HBV . Quando a vacina é administrada por via intradérmica, ocorre uma reação cutânea persistente e clinicamente significativa. Em 1 estudo, após 6 meses de acompanhamento, 67% dos pacientes vacinados tinham uma mácula visível, e 18% tinham uma lesão induzida; as biópsias mostraram infiltrados linfistiocíticos perivasculares com vários graus de vasculite.

Estas reações de hipersensibilidade retardada ao antígeno de superfície do VHB são incomuns e geralmente não se desenvolvem tão intensa ou rapidamente como no caso atual. Uma reacção do Arthus explica melhor a nossa descoberta. Embora as reacções do Arthus tenham sido estudadas extensivamente em animais e só raramente tenham ocorrido após a imunização, estas reacções têm sido relatadas após testes cutâneos com tétano toxoide e após a administração de insulina . A reação de Arthus tipicamente ocorre após a injeção intradérmica (ao contrário do nosso caso, no qual a administração foi feita por via intramuscular) de um antígeno em um hospedeiro primário que possui altos níveis de anticorpos contra a FC. Em animais, a reação inflamatória hemorrágica aguda atinge a intensidade máxima dentro de 2-6 h, e a área pode tornar-se necrótica. A reação ocorre um pouco mais lentamente em humanos, em quem ela aparece dentro de 2-10 h e é maximizada após 8-24 h . A infiltrado inflamatório agudo de neutrófilos, dano vascular e proliferação de células endoteliais são achados histológicos. O depósito de imunoglobulina, complemento e fibrina ocorre .

Reações articulares são dependentes do complemento e neutrófilas. A formação de complexos imunológicos pelo encontro de antígeno e anticorpos na parede do vaso ativa a clássica via de reação Arthus. Os fragmentos fixos de C3 e as anafilatoxinas C3a e C5a são gerados, aumentam a permeabilidade vascular, causam invasão neutrofílica da parede do vaso e induzem vasculite hemorrágica. Um tipo mais familiar de reação generalizada do Arthus é a doença sérica, que inclui consumo de complemento, urticária e morbilliformerupções, febre, linfadenopatia, sinovite e proteinúria .

Outra manifestação da reação Arthus relacionada à vacina é a síndrome atípica do sarampo, que ocorreu entre as crianças que foram vacinadas com a vacina contra o sarampo morto e que posteriormente foram infectadas com sarampo natural. Estas crianças tiveram um início abrupto de febre seguido pela formação de uma erupção cutânea, e muitas destas crianças também tiveram pneumonia e derrame pleural. As amostras obtidas quando estas crianças foram submetidas a biopsia da lesão cutânea mostraram uma reacção combinada de Arthus e de hipersensibilidade retardada. As crianças tiveram uma resposta parcial, mas não protetora, de anticorpos à vacina contra sarampo morto; o sarampo natural induziu uma resposta exagerada e desequilibrada de anticorpos que resultou na síndrome atípica do sarampo.

Não conhecemos relatos prévios na literatura biomédica de uma reação do Arthus à vacina recombinante contra o HBV. Este caso também é incomum devido à presença de erupção cutânea “satélite” em outros locais que não o local da vacinação, o rápido início da necrose e a ausência de anticorpos demonstrados para o antígeno de superfície do VHB. A ocorrência da erupção cutânea em vários locais e o grau de necrose da pele ilustram a gravidade desta reação, que pode ter resultado do vazamento da vacina para dentro ou sobre a pele no momento da administração. A ausência de anticorpos anti-HBV pode ligar essa reação do Arthus à que ocorre em associação com a síndrome atípica do sarampo, na qual outro anticorpo não protetor e, talvez, CF é formado após a primeira dose da vacina ter sido administrada em uma injeção separada; esse anticorpo então causa uma reação mediada por anticorpos anti-corpo-antigênio-complexo.

Hipóteses alternativas para as causas desta reação cutânea podem incluir outra vacina administrada em uma injeção separada no mesmo local, contaminação do frasco individual ou do lote inteiro da vacina, ou abuso físico da criança. Entretanto, nossa prática rotineira de escritório, o registro computadorizado secundário das imunizações (que inclui o local da injeção e o número do lote da vacina), e a corroboração verbal pela enfermeira que administrou as vacinações, tudo isso apóia o documento primário mostrando que a vacina contra o HBV foi administrada por via intramuscular no local da pele onde a reação ocorreu. Nosso grupo médico havia adquirido >1000 doses do mesmo lote de vacina contra o VHB e a vinha usando há vários meses antes da ocorrência deste episódio. Nenhuma outra reação incomum foi observada durante esse tempo, e o fabricante não relatou efeitos colaterais incomuns resultantes do uso do lote da vacina. Quando o pediatra da criança perguntou aos pais sobre a reação no local da injeção, eles negaram remover a tira adesiva ou aplicar calor, produtos químicos ou remédios fitoterápicos na área. Além disso, a equipe do escritório do Child Protective Services não encontrou evidências de mau comportamento dos pais.

Acknowledgments

Agradecemos a Gregg T. Pullen por ajudar na fotografia, e agradecemos ao Departamento de Edição Médica do Kaiser Foundation Research Institute (Oakland, Califórnia) por fornecer assistência editorial.