A patogénese do CINV envolve sistemas de múltiplos órgãos, vias centrais e periféricas, e neurotransmissores. Ela depende de vários fatores, incluindo a emetogenicidade do regime de quimioterapia, a dose e a taxa de administração do(s) agente(s) quimioterápico(s), vários estímulos ambientais (ou seja, odores, locais ou locais que estão associados a experiências passadas de CINV), e fatores relacionados ao paciente.4 O processo de CINV envolve comunicação entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal (GI); os neurotransmissores de carga e seus receptores associados envolvidos na CINV incluem a serotonina (5-hidroxitriptamina ) e os receptores de serotonina, a substância P e o receptor de neuroquinina-1 (NK1), e os receptores de dopamina e dopamina.5 Há vários receptores diferentes de 5-HT, sendo o terceiro tipo, o receptor de 5-HT3, o mais importante no processo de CINV. O processo fisiológico de náuseas e/ou vômitos em resposta à administração de quimioterapia envolve a liberação desses neurotransmissores e a ativação de seu(s) receptor(es) associado(s) na zona de gatilho quimiorreceptora, no trato gastrointestinal e no centro de vômito localizado na medula.6
Cinco categorias são usadas para classificar o VINV com base nas vias nas quais são produzidos náuseas e vômitos (NV): aguda, retardada, antecipatória, descoberta e refratária.4 O VINV agudo ocorre dentro de 24 horas após o recebimento da quimioterapia e é acionado principalmente por receptores de serotonina no trato gastrointestinal.4 O CINV retardado ocorre mais de 24 horas após a recepção da quimioterapia e é mediado principalmente pela substância P.4 As ações da substância P são mediadas principalmente pelos receptores NK1 e é um grande neurotransmissor no sistema nervoso central, periférico e entérico que afeta as vias sensoriais e, mais notavelmente, nociceptivas e inflamatórias.7 A administração de certos agentes quimioterápicos, como cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida e/ou doxorubicina, é comumente associada ao VINV retardado.8 O VINV antecipado é geralmente considerado uma resposta condicional à quimioterapia devido a experiências anteriores ruins de quimioterapia.4 A incidência de VINV antecipado varia de 18% a 57% e é mais comum em pacientes mais jovens.8 O VINV antecipado ocorre em 5 dias após a quimioterapia, apesar da profilaxia apropriada, e o VINV refratário ocorre em ciclos quimioterápicos subseqüentes após a ocorrência do VINV antecipado em ciclos anteriores, excluindo o VINV antecipado.4,9 Vários fatores de risco modificáveis e não modificáveis relacionados à terapia e ao paciente têm sido associados ao CINV, como resumido na Tabela 1.4,10
Os agentes de quimioterapia e combinações de agentes são categorizados como mínimos, baixos, moderados (MEC) ou altos (HEC) quimioterápicos e as estratégias de prevenção e tratamento do CINV são tipicamente ditadas por estas categorias.8 As quimioterapias emetogênicas moderada e alta (MEC e HEC, respectivamente) são mostradas na Tabela 2.8,11
Terapia para CINV
Os diferentes tipos de CINV são controlados através de várias vias e neurotransmissores trabalhando em conjunto, portanto a abordagem farmacológica para prevenção e tratamento precisará envolver o uso de agentes que visam cada uma dessas vias e neurotransmissores para maximizar os resultados. Os agentes utilizados na prevenção e tratamento do CINV, juntamente com seus mecanismos de ação, estão resumidos abaixo.
Dexametasona
Dexametasona é um corticosteróide comumente utilizado em combinações de 2, 3 ou 4 drogas com outros agentes.6 Por diretrizes nacionais, a dexametasona é recomendada para uso de primeira linha em combinação com outros agentes para a prevenção tanto do CINV agudo quanto do CINV retardado em pacientes que recebem HEC e/ou MEC.8,11 Os profissionais de saúde devem estar cientes do perfil de EA que pode desafiar os benefícios deste agente em alguns pacientes que recebem HEC ou MEC.12 Um estudo de Vardy et al encontrou problemas de tolerabilidade relatados por pacientes que foram atribuídos à dexametasona na semana seguinte à MEC, incluindo insônia (45%), indigestão/desconforto epigástrico (27%), agitação (27%), aumento do apetite (19%), ganho de peso (16%) e acne (15%).12
Dexametasona não deve ser usada com a maioria das imunoterapias e terapias celulares concomitantemente, pois pode reduzir a sua eficácia. EAs, como imunossupressão, que ocorrem com uso a longo prazo devem ser cuidadosamente consideradas para cada paciente.8 Cuidado deve ser usado em pacientes com diabetes, pois a dexametasona pode aumentar os níveis séricos de glicose. A dexametasona pode causar dispepsia, portanto pode ser necessário o uso de um antagonista H2 ou de um inibidor da bomba de prótons. Além disso, a dosagem de dexametasona pela manhã, quando viável, pode minimizar a insônia.8
Antagonistas do receptor 5-HT3
Porque a serotonina é o mediador primário do CINV agudo, os antagonistas do receptor 5-HT3 (5-HT3 RAs) desempenham um papel integral na sua prevenção. Os ARs 5-HT3 devem ser programados antes da administração de HEC e/ou MEC, ao contrário do que é necessário.8 Os ARs 5-HT3 de primeira geração incluem ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron (não disponíveis nos Estados Unidos).13 Em ensaios clínicos, os ARs 5-HT3 têm demonstrado excelentes resultados na prevenção do CINV agudo.9 Em 2003, um AR 5-HT3 de segunda geração, palonosetron, foi aprovado.14 Em comparação com os agentes da primeira geração, o palonosetron tem uma meia-vida prolongada no plasma (40 vs 3-9 horas), maior afinidade de ligação ao receptor (100 vezes mais forte), e resultados de estudos in vitro demonstrando interações específicas com receptores que são diferentes dos 5-HT3 RAs da primeira geração (ligação alostática e cooperação positiva vs ligação competitiva).Em uma análise conjunta de estudos da fase 3 comparando palonosetron com ondansetron, dolasetron e granisetron, os autores constataram que as taxas de resposta completa para o CINV foram significativamente maiores entre os pacientes que receberam palonosetron em comparação com as ARs 5-HT3 da primeira geração nas fases atrasada e geral (CINV atrasado: 57% vs 45%; P <.0001; VINV total: 51% vs 40%; P <.0001).15 As taxas de EA foram semelhantes entre todas as ARs 5-HT3.15
EAs comuns associados aos 5-HT3 RAs de primeira e segunda gerações são constipação, dor de cabeça e aumento da alanina-aminotransferase (ALT).15 Embora os 5-HT3 RAs sejam recomendados na prevenção de primeira linha de CINV, tem havido preocupações levantadas na literatura médica sobre os EA cardiovasculares.16 Os EA potenciais incluem prolongamento do intervalo QT, que está associado a arritmias ventriculares graves, e bloqueio dos canais de sódio dependentes de tensão e canais de potássio.16
Uma meta-análise recente de Tricco et al. avaliaram a segurança e eficácia comparativa de ARs 5-HT3 isoladamente ou em combinação com um esteróide.16 A análise incluiu 299 estudos (N = 58.412 pacientes), e não foram encontradas diferenças significativas entre ARs 5-HT3 em relação a qualquer dano relatado, arritmia e mortalidade. Entretanto, o dolasetron com dexametasona foi associado a um risco maior de prolongamento do QT do que o ondansetron com dexametasona.16 Como a dexametasona é tipicamente utilizada em combinação com uma AR 5-HT3, os profissionais de saúde devem manter consciência do potencial variável de prolongamento do QT, dependendo de qual AR 5-HT3, sua dose e via de administração utilizada.
Em resultados de eficácia, Tricco et al. Entretanto, apenas ondansetron e ramosetron (este último não disponível comercialmente nos Estados Unidos) foram superiores ao placebo no tratamento de vômitos graves.16 No geral, os autores constataram que o palonosetron com esteroide é o agente mais seguro e eficaz.16
Antagonistas do Receptor NK1
A aprovação do aprepitante em 2003,17 seguido da aprovação em 2008 de seu medicamento intravenoso (IV), fosaprepitante,18 trouxe uma nova classe de terapia antiemética para o mercado: Estes agentes reduzem a atividade da substância P através do bloqueio dos receptores NK1, que atua principalmente contra o VINV retardado, mas também tem mostrado ajudar com o VINV agudo.20 A adição de um AR NK1 a 5-HT3 AR/dexametasona tem mostrado ser mais eficaz na prevenção de VINV agudo e retardado em pacientes que recebem HEC do que 5-HT3 AR/dexametasona sozinhos.9 Estes agentes são recomendados junto com a dexametasona e a 5-HT3 AR como terapia de primeira linha na prevenção de CINV para HEC e MEC, com fatores de risco adicionais, falhas na prevenção/tratamento prévio, ou terapias associadas com maior risco emetogênico (ou seja, irinotecan ou oxaliplatina).8 Nos últimos anos, 3 ARs NK1 adicionais receberam aprovação para uso no CINV: netupitant e fosnetupitant, ambos em combinação fixa com palonosetron (NEPA) (ou seja, a combinação fixa de fosnetupitant/palonosetron IV e netupitant/palonosetron capsule), e rolapitant.17,21,22
Rolapitante demonstrou eficácia superior na prevenção do VCI tardio (>24-120 horas após MEC ou HEC) sobre placebo em combinação com AR 5-HT3 e dexametasona durante os ensaios da fase 3.23,24 Num ensaio da fase 3 que avaliou o rolapitante em pacientes que receberam MEC, os EA foram semelhantes entre os grupos de tratamento e controle, sendo os mais comuns a fadiga, constipação e dor de cabeça.24 Os EAs também foram semelhantes entre os grupos em 2 ensaios fase 3, avaliando os tumores rolapitantes em pacientes que receberam HEC, e esses eventos incluíram neutropenia, anemia e leucopenia.23
Num ensaio fase 3 comparando o NEPA com o palonosetron oral, ambos além da dexametasona, uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam NEPA alcançou uma resposta completa em comparação com aqueles que receberam apenas palonosetron ao longo de múltiplos ciclos de HEC (para cada ciclo, ciclos 1-4: P ≤.001; cumulativo em todos os 4 ciclos, P <.0001).25 Os EAs foram semelhantes entre os grupos, sendo os mais comuns neutropenia, alopecia, leucopenia, astenia, dor de cabeça e fadiga.25 Um estudo recentemente publicado por Zhang et al mostrou que o NEPA administrado apenas no primeiro dia não era inferior a um curso de 3 dias de aprepitante e granisetron, ambos além da dexametasona, com um perfil de segurança e tolerabilidade semelhante entre os grupos.26
Correntemente, os RAs NK1 só são aprovados na prevenção do CINV, não no tratamento.8 Além disso, a maioria dos RAs NK1, exceto o rolapitante, inibem o metabolismo da dexametasona e, portanto, requerem uma dose menor de dexametasona quando administrada concomitantemente. Esta não é a única interação medicamentosa conhecida com a maioria dos ARs de NK1. Outras interações significativas incluem, mas não estão limitadas a, vários outros agentes não quimioterápicos (por exemplo, warfarina e contraceptivos orais), bem como vários agentes quimioterápicos (por exemplo, alcalóides vinca, taxanos e etoposídeos). Estas interacções variam em termos de significado e de modificação de dose ou de recomendações de monitorização. Além disso, o rolapitante tem uma meia-vida prolongada e não deve ser administrado com mais freqüência do que a cada 2 semanas.8
Olanzapina
Olanzapina é um agente antipsicótico inicialmente aprovado para esquizofrenia, distúrbio bipolar e depressão; entretanto, a olanzapina inibe os receptores 5-HT2, 5-HT3 e dopamina, fornecendo assim efeitos antieméticos.2 Em um ensaio da fase 3, a olanzapina mais palonosetron e dexametasona (OPD) demonstrou eficácia no controle da CINV aguda e retardada em pacientes recebendo HEC, com taxas de resposta completa (CR) (sem emese, sem resgate) de 97%, 77% e 77% para as fases aguda, retardada e global, respectivamente.27 Quando comparado com o regime de OPD, o aprepitante mais palonosetron e a dexametasona (DPA) demonstraram uma RC semelhante (87%, 73%, 73% para as fases aguda, tardia e global, respectivamente), mas as diferenças no controle das náuseas (pacientes sem náusea) favoreceram o grupo OPD (OPD: 87% aguda, 69% tardia e 69% global; DPA: 87% aguda, 38% tardia e 38% global).27 EAs associados a regimes antieméticos de olanzapina incluem fadiga, sonolência, sono perturbado e boca seca.2
Agentes Diversos
Além dos agentes mais comumente observados na terapia de primeira linha para CINV, os profissionais de saúde devem estar atentos aos agentes alternativos com efeitos antieméticos, incluindo antagonistas de dopamina, canabinóides e medicamentos complementares e alternativos. Antagonistas da dopamina, que incluem fenotiazinas (por exemplo, metoclopramida, proclorperazina) e butirofenonas (por exemplo, droperidol, haloperidol), foram historicamente a base da terapia antiemética; contudo, um alto nível de bloqueio nos receptores de dopamina leva a reações extrapiramidais, desorientação e sedação. Com o advento de novas terapias com menos EAs dose-limitantes, os antagonistas da dopamina são tipicamente reservados para CINV refratários a outros tratamentos ou quimioterapia com baixo risco emético.6,8,9
O principal ingrediente ativo da maconha, delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), liga-se aos receptores canabinoides tipos 1 e 2 (CB1, CB2). Estes receptores estão localizados em todo o corpo, e a ativação do CB1 no cérebro tem mostrado diminuir a incidência de NV.28 Pacientes não responsivos a outras formas de terapia antiemética podem responder à maconha médica, que está disponível em aproximadamente metade dos estados dos Estados Unidos, embora controversa, ou ao THC sintético de grau farmacêutico, como cápsulas de dronabinol, cápsulas de nabilone e solução oral de dronabinol.28 Dronabinol é aprovado pelo FDA para CINV em adultos cujas terapias convencionais falharam e recomendado por diretrizes clínicas para CINV refratário e como antiemético de resgate.11,29
A meta-análise de Smith et al. descobriu que os canabinóides são melhores que placebo e similares a outros antieméticos em termos de ausência de NV.30 Além disso, os pacientes preferem a terapia com canabinóides a outros regimes antieméticos (razão de risco , 2,8; IC 95%, 1,9-4,0; RR >1 favorece os canabinóides); entretanto, os pacientes se retiram mais freqüentemente da terapia com canabinóides por qualquer motivo (RR, 3.5; IC 95%, 1,4-9,0; RR <1 favorece os canabinóides) e devido aos EAs (RR, 3,2; IC 95%, 1,3-8,0; RR <1 favorece os canabinóides) em comparação com outros regimes antieméticos.30 EAs que foram relatados com maior freqüência em pacientes tomando canabinóides em comparação com outras terapias antieméticas incluíram tonturas, disforia, euforia, “sensação alta” e sedação.30 Além disso, os canabinóides têm um perfil significativo de interação medicamentosa, portanto isto deve ser levado em consideração quando são usados em combinação com outros agentes.
Os agentes alternativos adicionais às terapias convencionais incluem o gengibre, que não demonstrou um benefício controlando o CINV em 3 dos 6 ensaios clínicos31-36; acupuntura, que é limitada em evidência devido a um alto risco de viés e falta de padronização do tratamento; e não-farmacológicos, que têm suporte limitado e incluem distração cognitiva (por exemplo, jogos de vídeo durante o tratamento), dessensibilização sistemática, exercício, hipnose e estimulação elétrica transcutânea do nervo.37
Atual Diretriz Recomendações para o manejo do CINV
Várias diretrizes nacionais fornecem recomendações para a prevenção e o manejo do CINV.8,11 Duas das diretrizes mais reconhecidas e seguidas são as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), que foram atualizadas em junho de 2018, e as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO), que foram atualizadas pela última vez em outubro de 2017.8,11 As versões mais atuais dessas diretrizes estão resumidas na Tabela 3.8,11 Os antieméticos devem ser iniciados antes da quimioterapia para prevenção de CINV aguda, bem como de 2 a 4 dias depois, dependendo do nível de emetogenicidade presente.8,11
Notavelmente, ambas as diretrizes agora recomendam uma combinação de 4 drogas de um NK1 RA, 5-HT3 RA, dexametasona e olanzapina para prevenção de CINV em HEC.8,11 De nota, as diretrizes da NCCN dão a opção de uma combinação de 3 ou 4 drogas para HEC. Além disso, NEPA foi adicionado como agente de primeira linha nos regimes HEC e MEC nas diretrizes NCCN e regimes HEC nas diretrizes ASCO.8,11
Breakthrough CINV
Para a descoberta do CINV, o princípio geral da terapia é adicionar um agente com um mecanismo de ação diferente dos agentes antieméticos que o paciente já está tomando.8 As opções eficazes para CINV revolucionário incluem olanzapina, 5-HT3 RAs, dexametasona, fenotiazinas (por exemplo, proclorperazina ou promethazina), canabinóides e/ou benzodiazepina, lorazepam.8 Embora as diretrizes NCCN não recomendem um agente específico, as diretrizes da ASCO recomendam a olanzapina para o CINV revolucionário se não fizer parte do regime antiemético do paciente.11 Outros agentes são recomendados com o mesmo peso pelas diretrizes da ASCO se a olanzapina já estiver sendo administrada ao paciente.11 O uso de 5-HT3 RAs de ação mais curta depois de receber palonosetron, o adesivo de granisetron ou a injeção de liberação prolongada de granisetron é limitada durante a fase retardada, portanto, a terapia de ruptura após estes agentes deve se concentrar em diferentes mecanismos de ação.8 A injeção de liberação prolongada de granisetrons é apenas para administração subcutânea e não é recomendada a administração mais frequente do que uma vez por semana.
Se o CINV revolucionário se tornar controlado, o(s) antiemético(s) adicional(is) deve(m) ser mantido(s) em uma base programada; se não for controlado, reavalie e considere ajustes de dose ou adicione outro agente de uma classe diferente.8 Independentemente do estado controlado, os pacientes que experimentam VINV revelação devem ser considerados para um nível mais alto de profilaxia durante os ciclos subsequentes de quimioterapia.8
CINV antecipado
O fator de risco mais importante para o desenvolvimento de VINV antecipado é o controle de VINV agudo e retardado nos ciclos anteriores de quimioterapia. Este deve ser um dos principais motivadores para garantir que os pacientes recebam, com o primeiro ciclo de quimioterapia, o regime antiemético profilático mais eficaz para o nível de emetogenicidade desse regime de quimioterapia.
A prevenção do VCI é fundamental.8,11 Se ocorrer CINV antecipatório, as diretrizes do NCCN e ASCO sugerem o uso de terapia comportamental, que pode incluir dessensibilização sistemática (ASCO, NCCN), hipnose (NCCN), exercícios de relaxamento (NCCN), distração cognitiva (NCCN), yoga (NCCN), ou acupuntura/acupressão (NCCN).8,11 Além disso, as directrizes NCCN recomendam o uso de terapia ansiolítica, como o lorazepam, começando na noite anterior à quimioterapia e repetindo 1 a 2 horas antes da quimioterapia no dia seguinte.8
Conclusões
Embora a terapia tenha evoluído consideravelmente durante as últimas 4 décadas, 60% a 80% dos pacientes ainda experimentam CINV juntamente com a quimioterapia. Novos agentes, como o rolapitant e o NEPA, juntamente com regimes de combinação de 4 drogas, melhoraram o controle do VINV agudo e retardado, e a melhor prevenção também melhora as taxas de CINV antecipado, refratário e de ruptura. Os prestadores de cuidados de saúde devem estar cientes das novas recomendações das diretrizes, juntamente com os dados de segurança e eficácia dos agentes antieméticos. A incorporação bem sucedida dessas estratégias baseadas em evidências e terapias eficazes na prática clínica é fundamental para melhorar a morbidade e a qualidade de vida dos pacientes submetidos a HEC e/ou MEC. Afiliação ao autor: Gerente de Serviços Ambulatoriais de Farmácia Oncológica, Diretor do Programa de Residência, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA.
Fonte de financiamento: Esta atividade é apoiada por uma bolsa educacional independente da Helsinn Therapeutics (EUA), Inc.
Author disclosure: O Dr. Natale relata ter recebido consultorias/honorários do conselho consultivo da Tesaro e do bureau de palestrantes da Merck.
Informação de autoria: Concepção e design, elaboração do manuscrito e revisão crítica do manuscrito para conteúdo intelectual importante.
Endereçar correspondência para: [email protected].
Dr Natale agradece a Rachel Brown, PharmD, MPH, por suas contribuições para o desenvolvimento deste artigo.
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