Il recettore CB1 è codificato dal gene CNR1, situato sul cromosoma umano 6. Per questo gene sono state descritte due varianti di trascrizione che codificano diverse isoforme. Gli ortologhi di CNR1 sono stati identificati nella maggior parte dei mammiferi.
Il recettore CB1 è espresso pre-sinapticamente in entrambi gli interneuroni glutaminergici e GABAergici e, in effetti, agisce come un neuromodulatore per inibire il rilascio di glutammato e GABA. La somministrazione ripetuta di agonisti recettoriali può provocare l’internalizzazione del recettore e/o una riduzione della segnalazione della proteina recettoriale.
L’agonista inverso MK-9470 permette di produrre immagini in vivo della distribuzione dei recettori CB1 nel cervello umano con la tomografia a emissione di positroni.
BrainEdit
I recettori CB1 sono espressi più densamente nel sistema nervoso centrale e sono ampiamente responsabili della mediazione degli effetti del legame dei cannabinoidi nel cervello. Gli endocannabinoidi rilasciati da un neurone depolarizzato si legano ai recettori CB1 sui neuroni pre-sinaptici glutamatergici e GABAergici, provocando una rispettiva diminuzione del rilascio di glutammato o GABA. La limitazione del rilascio di glutammato causa una ridotta eccitazione, mentre la limitazione del rilascio di GABA sopprime l’inibizione, una forma comune di plasticità a breve termine in cui la depolarizzazione di un singolo neurone induce una riduzione dell’inibizione mediata dal GABA, in effetti eccitando la cellula postsinaptica.
Livelli variabili di espressione del CB1 possono essere rilevati nel bulbo olfattivo, nelle regioni corticali (neocorteccia, corteccia piriforme, ippocampo e amigdala), in diverse parti dei gangli della base, nei nuclei talamici e ipotalamici e in altre regioni sottocorticali (ad es, la regione settale), la corteccia cerebellare e i nuclei del tronco cerebrale (per esempio, il grigio periaqueduttale).
Formazione ippocampaleModifica
I trascritti dell’mRNA del CB1 sono abbondanti negli interneuroni GABAergici dell’ippocampo, riflettendo indirettamente l’espressione di questi recettori e chiarendo l’effetto stabilito dei cannabinoidi sulla memoria. Questi recettori sono densamente localizzati nelle cellule piramidali del cornu ammonis, che sono note per rilasciare glutammato. I cannabinoidi sopprimono l’induzione di LTP e LTD nell’ippocampo inibendo questi neuroni glutamatergici. Riducendo la concentrazione di glutammato rilasciato al di sotto della soglia necessaria per depolarizzare il recettore postsinaptico NMDA, un recettore noto per essere direttamente collegato all’induzione di LTP e LTD, i cannabinoidi sono un fattore cruciale nella selettività della memoria.Questi recettori sono altamente espressi dagli interneuroni GABAergici così come dai neuroni principali glutamatergici. Tuttavia, una densità maggiore si trova nelle cellule GABAergiche. Questo significa che, anche se la forza/frequenza sinaptica, e quindi il potenziale per indurre l’LTP, è abbassata, l’attività netta dell’ippocampo è aumentata. Inoltre, i recettori CB1 nell’ippocampo inibiscono indirettamente il rilascio di acetilcolina. Questo serve come asse modulatore che si oppone al GABA, diminuendo il rilascio del neurotrasmettitore. Cannabinoidi anche probabilmente svolgono un ruolo importante nello sviluppo della memoria attraverso la loro promozione neonatale della formazione di mielina, e quindi la segregazione individuale degli assoni.
Gangli basaliModifica
I recettori CB1 sono espressi in tutti i gangli della base e hanno effetti consolidati sul movimento nei roditori. Come nell’ippocampo, questi recettori inibiscono il rilascio di glutammato o GABA trasmettitore, con conseguente diminuzione dell’eccitazione o inibizione ridotta in base alla cella che sono espressi in. Coerentemente con l’espressione variabile di entrambi gli interneuroni eccitatori del glutammato e inibitori del GABA nei circuiti motori diretti e indiretti dei gangli della base, i cannabinoidi sintetici sono noti per influenzare questo sistema in un modello trifasico dose-dipendente. Una diminuzione dell’attività locomotoria si osserva sia a concentrazioni più alte che più basse di cannabinoidi applicati, mentre un miglioramento del movimento può verificarsi con dosaggi moderati. Tuttavia, questi effetti dose-dipendenti sono stati studiati prevalentemente nei roditori, e la base fisiologica di questo modello trifasico richiede una ricerca futura nell’uomo. Gli effetti possono variare in base al sito di applicazione dei cannabinoidi, all’input dai centri corticali superiori, e se l’applicazione del farmaco è unilaterale o bilaterale.
Cervelletto e neocortecciaModifica
Il ruolo del recettore CB1 nella regolazione dei movimenti motori è complicato dall’ulteriore espressione di questo recettore nel cervelletto e nella neocorteccia, due regioni associate al coordinamento e all’inizio del movimento. La ricerca suggerisce che l’anandamide è sintetizzata dalle cellule del Purkinje e agisce sui recettori presinaptici per inibire il rilascio di glutammato dalle cellule del granulo o il rilascio di GABA dai terminali delle cellule del cesto. Nella neocorteccia, questi recettori sono concentrati sugli interneuroni locali negli strati cerebrali II-III e V-VI. Rispetto al cervello dei ratti, gli esseri umani esprimono più recettori CB1 nella corteccia cerebrale e nell’amigdala e meno nel cervelletto, il che può aiutare a spiegare perché la funzione motoria sembra essere più compromessa nei ratti che negli esseri umani dopo l’applicazione di cannabinoidi.
SpineEdit
Molti degli effetti analgesici documentati dei cannabinoidi sono basati sull’interazione di questi composti con i recettori CB1 sugli interneuroni del midollo spinale nei livelli superficiali del corno dorsale, noti per il loro ruolo nell’elaborazione nocicettiva. In particolare, il CB1 è fortemente espresso negli strati 1 e 2 del corno dorsale del midollo spinale e nella lamina 10 del canale centrale. Anche il ganglio della radice dorsale esprime questi recettori, che hanno come obiettivo una varietà di terminali periferici coinvolti nella nocicezione. I segnali su questa traccia sono anche trasmessi al grigio periaqueduttale (PAG) del mesencefalo. Si ritiene che i cannabinoidi endogeni abbiano un effetto analgesico su questi recettori limitando sia il GABA che il glutammato delle cellule PAG che si riferiscono all’elaborazione degli input nocicettivi, un’ipotesi coerente con la scoperta che il rilascio di anandamide nella PAG è aumentato in risposta a stimoli che provocano dolore.
OtherEdit
CB1 è espresso su diversi tipi di cellule nella ghiandola pituitaria, nella ghiandola tiroidea e possibilmente nella ghiandola surrenale. CB1 è anche espresso in diverse cellule relative al metabolismo, come le cellule grasse, le cellule muscolari, le cellule del fegato (e anche nelle cellule endoteliali, nelle cellule di Kupffer e nelle cellule stellate del fegato), e nel tratto digestivo. È anche espresso nei polmoni e nel rene.
CB1 è presente sulle cellule di Leydig e sugli spermatozoi umani. Nelle femmine, è presente nelle ovaie, nel miometrio degli ovidotti, nella decidua e nella placenta. È stato anche implicato nel corretto sviluppo dell’embrione.
CB1 è anche espresso nella retina. Nella retina, sono espressi nei fotorecettori, nel plessiforme interno, nel plessiforme esterno, nelle cellule bipolari, nelle cellule gangliari e nelle cellule dell’epitelio pigmentato retinico. Nel sistema visivo, gli agonisti dei cannabinoidi inducono una modulazione dose dipendente dei canali del calcio, del cloruro e del potassio. Questo altera la trasmissione verticale tra fotorecettori, cellule bipolari e gangliari. L’alterazione della trasmissione verticale a sua volta si traduce nel modo in cui la visione viene percepita.