La scurt timp după înfrângerea lui Maxentius, Constantin s-a întâlnit cu Licinius la Mediolanum (actualul Milano) pentru a confirma o serie de aranjamente politice și dinastice. Un produs al acestei întâlniri a devenit cunoscut sub numele de Edictul de la Milano, care a extins toleranța față de creștini și a restituit orice proprietate personală și corporativă care fusese confiscată în timpul persecuției. Copiile existente ale acestui decret sunt, de fapt, cele afișate de Licinius în părțile de est ale imperiului. Dar Constantin a mers mult dincolo de politica comună convenită la Mediolanum. În 313, el donase deja episcopului Romei proprietatea imperială de la Lateran, unde s-a ridicat în curând o nouă catedrală, Bazilica Constantiniana (astăzi San Giovanni in Laterano). Biserica Sfântul Sebastian a fost, de asemenea, probabil, începută în această perioadă, iar în acești ani timpurii ai domniei sale, Constantin a început să emită legi care transmiteau bisericii și clerului său privilegii fiscale și juridice și imunități față de sarcinile civice. După cum spunea într-o scrisoare din 313 către proconsulul Africii, clerul creștin nu ar trebui să fie distras de la îndatoririle sale religioase de către funcțiile seculare „…pentru că atunci când sunt liberi să aducă un serviciu suprem Divinității, este evident că ei conferă un mare beneficiu afacerilor de stat”. Într-o altă astfel de scrisoare, adresată episcopului din Cartagina, Constantin îl menționa pe episcopul spaniol Hosius, care a fost important mai târziu în timpul domniei ca sfătuitor al său și posibil – din moment ce este foarte posibil ca el să fi fost cu Constantin în Galia înainte de campania împotriva lui Maxentius – instrumental în convertirea împăratului.
„Teologia” personală a lui Constantin reiese cu o claritate deosebită dintr-o serie remarcabilă de scrisori, care se întinde din 313 până la începutul anilor 320, referitoare la schisma donatistă din Africa de Nord. Donatiștii susțineau că acei preoți și episcopi care au abdicat odată de la credința creștină nu puteau fi readmiși în biserică. Principala preocupare a lui Constantin era că o biserică divizată l-ar fi ofensat pe Dumnezeul creștin și astfel ar fi adus răzbunarea divină asupra Imperiului Roman și asupra lui Constantin însuși. Schisma, în opinia lui Constantin, era inspirată de Satana. Partizanii ei acționau sfidând clemența lui Hristos, fapt pentru care se puteau aștepta la osânda veșnică la Judecata de Apoi. Între timp, membrii drepți ai comunității creștine trebuiau să dea dovadă de răbdare și îndelungă răbdare. Făcând astfel, ei îl vor imita pe Hristos, iar răbdarea lor va fi răsplătită în loc de martiriu – căci martiriul propriu-zis nu mai era deschis creștinilor într-o perioadă de pace pentru biserică. În tot acest timp, Constantin nu a avut nicio îndoială că înlăturarea erorilor și propagarea adevăratei religii erau atât datoria sa personală, cât și o utilizare adecvată a poziției imperiale. Pretenția sa de a fi „episcop al celor din afara bisericii” poate fi interpretată în această lumină. Alte astfel de declarații, exprimate în scrisori către oficiali imperiali și către clerul creștin, demonstrează că angajamentul lui Constantin față de creștinism era mai ferm și mai puțin ambiguu decât au sugerat unii. Eusebiu a confirmat ceea ce Constantin însuși credea: că avea o relație specială și personală cu Dumnezeul creștin.
A doua implicare a lui Constantin într-o problemă ecleziastică a urmat înfrângerii lui Licinius, dar controversa asupra arianismului, cu explorările sale complicate despre natura precisă a Trinității care erau formulate într-o greacă dificilă, era la fel de îndepărtată de pregătirea educațională a lui Constantin ca și de temperamentul său nerăbdător și urgent. Conciliul de la Niceea, care s-a deschis la începutul verii anului 325 cu o alocuțiune a împăratului, fusese deja precedat de o scrisoare către protagonistul principal, Arius din Alexandria, în care Constantin își expunea părerea că disputa era încurajată doar de o îndeletnicire excesivă și de dispute academice, că punctul în discuție era banal și putea fi rezolvat fără dificultate. Optimismul său nu era justificat: nici această scrisoare, nici Conciliul de la Niceea în sine și nici cea de-a doua scrisoare, în care Constantin îndemna la acceptarea concluziilor acestuia, nu au fost adecvate pentru a rezolva o dispută în care participanții erau pe cât de intransigenți, pe atât de subtile erau problemele teologice. Într-adevăr, timp de peste 40 de ani după moartea lui Constantin, arianismul a fost de fapt ortodoxia oficială a Imperiului de Răsărit.
Conciliul de la Niceea a coincis aproape exact cu celebrările celei de-a 20-a aniversări a domniei lui Constantin, la care, întorcând complimentul făcut prin prezența împăratului la conciliul lor, episcopii au fost participanți de onoare. Dar vizita lui Constantin în Occident în 326, pentru a repeta celebrările de la Roma, a adus cea mai mare criză politică a domniei. În timpul absenței sale din Răsărit, și din motive care rămân obscure, Constantin a dispus uciderea fiului său cel mare, viceîmpăratul Crispus, și a propriei sale soții, Fausta, mama vitregă a lui Crispus. Nici vizita la Roma nu a fost un succes. Refuzul lui Constantin de a lua parte la o procesiune păgână i-a ofensat pe romani și, când a plecat după o scurtă vizită, nu s-a mai întors niciodată.
.