Dieter Hoelzer, MD, PhD
Profesor de medicină, Departamentul de Hematologie, Universitatea din Frankfurt, Frankfurt, Germania
H&O puteți explica diferitele variante ale leucemiei Burkitt?
DH Limfomul Burkitt și leucemia Burkitt (numită și leucemie limfatică acută cu celule B mature ) au aberații citogenetice, markeri de suprafață și genetică moleculară identice. Manifestările clinice ale limfomului Burkitt seamănă mai mult cu cele ale limfoamelor maligne de grad înalt, în timp ce LAL cu celule B este similară cu alte subtipuri de LAL. În plus, există o diferență substanțială în ceea ce privește epidemiologia. Limfomul Burkitt este endemic în Africa și este o entitate de boală rară în țările occidentale. La pacienții infectați cu HIV, limfomul Burkitt este una dintre cele mai predominante tumori maligne ca eveniment secundar.
Aberațiile citogenetice sunt identice în limfomul Burkitt și în LAL cu celule B mature: translocațiile t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), aceasta din urmă reflectând cromozomul 8q24 juxtapus la locusul genei lanțului greu al imunoglobulinelor de pe cromozomul 14q32, și mai puțin frecvent, translocația t(2;8)(p12;q24) care implică locusul genei imunoglobulinelor kappa de pe 2p12.
Imunoglobulina de suprafață este prezentă atât în LAL cu celule B mature, cât și în limfomul Burkitt, ale cărui celule sunt de obicei dezoxinucleotidil-transferază terminală (TdT) negativă. Antigenele CD19, precum și antigenele CD20, sunt exprimate în peste 90% din celulele ambelor entități patologice, care prezintă un potențial interes pentru dezvoltarea de terapii cu anticorpi specifici.
H&O Care este standardul de tratament pentru pacienții cu leucemie Burkitt și ce succes am înregistrat cu acesta?
DH În urmă cu două decenii, pacienții adulți cu leucemie cu celule B mature au fost tratați cu protocoale concepute pentru LLA. Rezultatul a fost sumbru, cu o supraviețuire la 5 ani de mai puțin de 10% în aproape toate rapoartele din literatura de specialitate.1 Cu toate acestea, strategiile de tratament pentru LLA cu celule B s-au schimbat atunci când au apărut abordări de succes în limfomul Burkitt.
Prima a fost introducerea ciclofosfamidei fracționate în doze mari în limfomul Burkitt. De atunci, au fost dezvoltate protocoale de tratament care includ agenți alchilanți fracționați în doze mari, metotrexat (MTX) în doze mari și arabinosid de citosină în doze mari, în combinație cu medicamente mai „convenționale”, cum ar fi steroizii, vincristina și antraciclinele. Rata de vindecare în limfomul Burkitt la adulți s-a îmbunătățit la 50%; rezultatele pentru LAL cu celule B mature s-au îmbunătățit, de asemenea, dar într-o măsură mai mică.
Tratamentul rațional pentru aceste regimuri este reprezentat de timpul rapid de dublare a celulelor maligne. Ciclurile de tratament au o durată scurtă, de aproximativ 5 zile, iar între ciclurile de tratament există doar intervale scurte pentru a evita refacerea populației de celule maligne.
H&O Sunt regimurile pediatrice considerate benefice la pacienții adulți?
DH Mai mult sau mai puțin toate regimurile de succes aplicate în leucemia/limfomul Burkitt la adult sunt derivate din protocoale ped-iatrice. Acestea sunt, în principal, regimurile CODOX-M (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, doze mari de metotrexat)/IVAC (ifosfamidă, etoposidă și doze mari de citarabină) și hiper-CVAD (ciclofosfamidă hiperfracționată, vincristină, doxorubicină și dexametazonă)-Ara-C/MTX și cele din studiile germane-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) și franceze LMB. Cu aceste protocoale, rata de vindecare a limfomului/leucemiei Burkitt pediatrice este ridicată, cu o rată de vindecare de 80-90%.2,3 Atunci când aceleași regimuri au fost aplicate la adulți, ratele de vindecare s-au îmbunătățit cu 50% sau mai mult, ceea ce reprezintă o îmbunătățire substanțială în comparație cu rata de supraviețuire anterioară de mai puțin de 10%, dar încă net inferioară rezultatelor obținute la copii. În special, pacienții vârstnici (>50 de ani) cu leucemie cu celule B mature au prezentat doar o îmbunătățire modestă.
H&O Care sunt unele dintre problemele nerezolvate în tratamentul leucemiei Burkitt?
DH Atunci când regimurile pediatrice cu terapii scurte, intensive, cu doze mari, au fost aplicate la adulți, acestea au provocat, spre deosebire de copii, o toxicitate substanțial mai mare – neurotoxicitate și mucosită în special. Aceste toxicități au condus la faze mai lungi de recuperare și, prin urmare, la întârzieri de tratament, care reprezintă dezavantaje în aceste entități patologice. Astfel, intensificarea suplimentară nu a părut a fi singura modalitate de îmbunătățire a rezultatelor în limfomul/leucemia Burkitt la adulți.
O nouă opțiune de tratament pentru adulți a fost asocierea chimioterapiilor stabilite cu o terapie cu anticorpi, în special rituximab (Rituxan, Genentech), deoarece există o expresie ridicată a CD20. În 2 studii privind limfomul/leucemia Burkitt la adulți, rata de supraviețuire a crescut substanțial. Un studiu a investigat un regim rituximab plus hiper-CVAD.4 În acest studiu, au fost tratați 44 de pacienți cu leucemie Burkitt non-HIV recent diagnosticată, leucemie/limfom Burkitt-like sau LAL cu celule B (vârsta mediană, 46 de ani; 23% ≥60 de ani). Rituximab la 375 mg/m2
a fost administrat în zilele 1 și 11 de hiper-CVAD și în zilele 1 și 8 de metotrexat și citarabină, pentru un total de 8 doze. Rata globală de răspuns complet (RC) a fost de 89%, cu 2 pacienți care au obținut răspuns parțial (RP); toți pacienții care aveau 60 de ani sau mai mult au obținut RC. Ratele de supraviețuire la 3 ani au fost superioare comparativ cu cele înregistrate la pacienții tratați doar cu hiper-CVAD.
Celălalt studiu este regimul B-NHL/ALL 90, în care rituximab a fost, de asemenea, combinat cu chimioterapie intensivă.5 În acest studiu, s-a administrat un protocol care a inclus rituximab la 375 mg/m2 înainte de fiecare ciclu de chimioterapie și 2 cicluri de întreținere, la care s-au adăugat 2 cicluri de Ara-C în doze mari (2 g/m2). Pacienții mai tineri (<55 de ani) au primit doze mari de MTX de 1,5 g/m2, iar pacienții mai în vârstă (>55 de ani) au primit un regim cu doză redusă de MTX la 500 mg/m2 și fără doze mari de Ara-C; 227 de pacienți cu leucemie/limfom Burkitt, LAL cu celule B sau limfom cu celule B mari difuze mediastinale primare (DLBCL) au putut fi evaluați pentru răspuns după primele 2 cicluri. Rata CR a fost de 90% la pacienții cu leucemie/limfom Burkitt, de 83% la pacienții cu ALL cu celule B și de 69% la pacienții cu DLBCL mediastinal primar. Rata globală de supraviețuire a fost de 89% pentru limfomul Burkitt și de 87% pentru LAL cu celule B mature, la o populație de pacienți cu vârsta cuprinsă între 15 și 55 de ani.
Prin urmare, putem observa că, în timp ce strategiile de chimioterapie pentru limfomul/leucemia Burkitt au fost explorate la pacienții pediatrici, combinația cu terapia cu anticorpi este acum un pionierat în populația de pacienți adulți și poate fi transferată în protocoalele pediatrice (de exemplu, pentru pacienții cu risc ridicat).
Din moment ce rezultatul pentru pacienții adulți cu limfom/leucemie Burkitt s-a îmbunătățit substanțial, există acum 2 probleme majore. Una este provocarea de a îmbunătăți în continuare rezultatele, care ar putea fi obținută printr-o identificare mai timpurie a respondenților slabi. Parametrii de laborator și clinic analizați până în prezent nu definesc în mod clar o populație cu risc scăzut, posibil din cauza cohortelor mici de pacienți din diferite studii. Noi abordări ar putea include analiza prin tomografie cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză pentru a detecta timpuriu respondenții și non-răspunsorii. Aceștia din urmă ar fi candidați pentru un tratament alternativ în loc să continue cu un program propus.
O altă problemă majoră este reducerea toxicităților asociate cu acest regim de chimioterapie intensivă. Este interesant faptul că rituximabul nu a crescut tiparul și amploarea toxicităților. Prin urmare, următorul pas ar fi reducerea numărului de cicluri de chimioterapie (de exemplu, la respondenții timpurii). Cu toate acestea, este imperativ ca orice reducere să nu afecteze ratele excelente de supraviețuire. Aceasta este o situație cu care ne confruntăm pentru prima dată în tratamentul limfomului/leucemiei Burkitt la adulți; ea a fost pusă și experimentată anterior de colegii noștri pediatri. În prezent, ne confruntăm cu reducerea unei abordări terapeutice de succes, dar sperăm că aceasta va duce la o terapie mai individualizată.
H&O Care sunt unele dintre noile modalități despre care se crede că vor produce rezultate promițătoare în viitor?
DH Din datele actuale disponibile și din studiile în curs de desfășurare, nu există o imagine clară a modului în care ar trebui să se procedeze. În prezent, accentul se pune pe aducerea la un standard a chimioterapiilor și a terapiilor cu anticorpi promițătoare în limfomul/leucemia Burkitt, dar și pe extinderea acestor tratamente la alți pacienți, așa cum s-a reușit în cazul pacienților Burkitt seropozitivi.6 Noile opțiuni de tratament includ terapii suplimentare cu anticorpi, cum ar fi cele îndreptate împotriva CD19; de exemplu, s-a demonstrat că blinatumomab (MT-103, Micromet) elimină în special celulele țintă.7 Alte opțiuni de tratament pot fi un transplant îmbunătățit de celule stem în cazul unor non-răspunsuri timpurii mai bine definite sau noi clase și principii de terapie, cum ar fi țintirea moleculară (de exemplu, cu diverși inhibitori).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Sânge. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Rezultate îmbunătățite ale tratamentului în neoplaziile cu celule B din copilărie cu intensificarea adaptată a terapiei: un raport al studiului NHL-BFM 90 al grupului Berlin-Frankfurt-Munster. Sânge. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: chimioterapie multiagent foarte eficientă adaptată la încărcătura tumorală și la răspunsul inițial la 561 de copii neselectați cu limfoame cu celule B și leucemie L3. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Rezultatul pe termen lung după hiper-CVAD și chimioimunoterapie cu rituximab pentru leucemie/limfom Burkitt (BL) sau Burkitt-like (BLL) și leucemie limfatică acută cu celule B.mature (B-ALL). Sânge (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Rata de supraviețuire ridicată în limfomul/leucemia Burkitt la adulți și limfomul difuz cu celule B mari cu implicare mediastinală. Sânge (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Rezumat 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. Chimioterapie și imunoterapie cu doze mari în limfomul Burkitt la adulți. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Regresia tumorală la pacienții cu cancer prin doze foarte mici de anticorp care angajează celulele T-celll. Science. 2008;321:974-977.