Clasificarea subgrupurilor moleculare de consens (CMS) este prognostică pentru cancerul colorectal metastatic (mCRC). Supraviețuirea generală (OS) prelungită indusă de FOLFIRI plus cetuximab față de FOLFIRI plus bevacizumab în studiul FIRE-3 pare să fie determinată de CMS3 și CMS4. Clasificarea CMS oferă o perspectivă mai profundă asupra biologiei CCR, dar în prezent nu are un impact direct asupra procesului de luare a deciziilor clinice, au concluzionat Prof. Sebastian Stintzing de la Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Germania, și colegii săi, pe baza unei analize retrospective, exploratorii, a datelor publicate la 14 noiembrie 2019 în Annals of Oncology.
- CMS bazate pe analiza expresiei genice au câștigat atenție de când au fost publicate de Guinney și colegii săi1. Prin utilizarea datelor de expresie genetică din 6 cohorte diferite, au fost definite 4 tipuri diferite de CCR:
- CMS1 definit de o suprareglare a genelor imune este puternic asociat cu instabilitatea microsatelitului (MSI-h).
- CMS2 reflectă calea canonică a carcinogenezei, așa cum este definită de secvența adenom-carcinom. Tumorile cu instabilitate cromozomială genetică sunt asociate cu mutații în APC, p53 și RAS. În general, CMS2 reprezintă o cale supraactivată a factorului de creștere epitelială (EGF) cu o expresie mai mare a EGFR și a liganzilor EGFR amphiregulin și epiregulin, precum și supraexpresia HER2.
- CMS3 este definit de dereglarea metabolică cu o activitate mai mare în glutaminoliză și lipidogeneză.
- CMS4 este definit de o cale TGF-ß activată și de o tranziție epitelială-mesenchimală, ceea ce îl face, în general, mai rezistent la chimioterapie.
Echipa de studiu a explicat că, anterior, datele au fost derivate în cea mai mare parte din probele din stadiile II și III, care au arătat un efect prognostic puternic al celor 4 subgrupuri CMS atât pentru supraviețuirea fără boală, cât și pentru SG. Relevanța prognostică a CMS în stadiul IV de boală a rămas incertă, precum și posibilul său efect predictiv pentru utilizarea anticorpilor EGFR sau a anticorpilor VEGF-A.
Obiectivele analizelor retrospective, exploratorii ale datelor din studiul FIRE-3 au fost:
i) Poate fi validată valoarea prognostică a clasificării CMS în mCRC?
ii) Există o valoare predictivă pentru utilizarea clasificării CMS fie pentru bevacizumab, fie pentru cetuximab în tratamentul mCRC?
iii) Tumorile cu mutații RAS prezintă un model diferit de distribuție a CMS în comparație cu tumorile RAS de tip sălbatic?
iv) Există diferențe între tumorile de pe partea dreaptă și cele de pe partea stângă în ceea ce privește datele privind clasificarea CMS?
FIRE-3 a comparat tratamentul de primă linie cu FOLFIRI plus cetuximab sau bevacizumab la 592 de pacienți cu mCRC de tip sălbatic KRAS exon 2. Clasificarea CMS a putut fi determinată în 438 din cele 514 probe disponibile din populația cu intenție de tratament (n = 592). Frecvențele pentru cele 438 de eșantioane rămase au fost: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Pentru cele 315 tumori RAS de tip sălbatic, frecvențele au fost: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%): CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). Distribuția CMS în tumorile primare drepte față de (vs) tumorile primare stângi a fost: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Independent de tratament, CMS a fost un factor prognostic puternic pentru rata globală de răspuns (ORR) (p = 0,051), supraviețuirea fără progresie (PFS, p < 0,001) și OS (p < 0,001). În cadrul populației RAS de tip sălbatic, OS observată în CMS4 a favorizat în mod semnificativ cetuximab FOLFIRI față de bevacizumab FOLFIRI. În CMS3, OS a arătat o tendință în favoarea brațului cetuximab, în timp ce OS a fost comparabilă în CMS1 și CMS2, independent de terapia țintită.
Autorii au concluzionat că clasificarea CMS în cadrul studiului FIRE-3 a putut fi confirmată ca având o valoare prognostică semnificativă. Aceasta a fost, de asemenea, predictivă pentru rezultatul în CMS4, favorizând FOLFIRI plus cetuximab în cazul tumorilor de tip RAS wild-type. Deși s-a observat o ORR semnificativ mai mare în CMS2 pentru FOLFIRI plus cetuximab, aceasta nu s-a tradus printr-o diferență în ceea ce privește PFS sau OS în comparație cu brațul bevacizumab. Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, CMS nu pare să aibă o valoare superioară în ceea ce privește selecția pacienților tratați în mod optim fie cu agenți anti-EGFR, fie cu agenți anti-VEGF. În ansamblu, autorii au concluzionat că, în prezent, clasificarea CMS nu are niciun impact asupra procesului de luare a deciziilor clinice.
Finanțarea studiului clinic a provenit de la Merck KGaA, Darmstadt, Germania și Pfizer GmbH, Germania. Finanțarea pentru microarray-ul bazat pe transcriptom pentru expresia genelor folosind Xcel® Array a provenit de la ALMAC Ltd, Belfast, Marea Britanie. Finanțarea pentru analiza de secvențiere bazată pe FoundationOne® (MSI) a fost obținută de la Roche Pharma AG, Grenzach, Germania.
Citație
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.
.