Angiomatoza bacilară (angiomatoză epitelioidă)

Sunteți sigur de diagnostic?

Diagnosticul de angiomatoză bacilară (BA) poate fi pus prin constatarea leziunilor cutanate caracteristice, confirmate prin examen histopatologic (Figura 1). Biopsia prezintă angioproliferare și microorganisme colorate cu pata de argint Warthin-Starry (figura 2). Pacienții sunt de obicei imunocompromiși. Deși BA este o boală sistemică, leziunile cutanate conduc la recunoașterea acestei entități.

Figura 1.

Figura 2.

Ce trebuie să urmăriți în anamneză

BA apare cel mai frecvent la pacienții cu imunosupresie cauzată de HIV. Numărul de CD4 la pacienții afectați este de obicei sub 200celule/ul.

Un studiu german efectuat între 1990 și 1998 pe mai mult de 17.500 de pacienți infectați cu HIV a arătat prevalența a 1,2 cazuri de BA la 1000 de pacienți infectați cu HIV. Un studiu american a estimat 1 caz de BA la fiecare 25 până la 50 de pacienți cu sarcom Kaposi asociat cu HIV.

Cu introducerea HAART, prevalența BA a scăzut.

BA este cauzată de infecția cu Bartonella henselae (Bh) sau Bartonella quintana (Bq). S-a raportat că mai mulți pacienți infectați cu HIV au dovezi serologice de expunere la Bh cu mai mulți ani înainte de a dezvolta manifestări clinice de BA. Atunci când au fost colectate probe de ser de la 340 de pacienți cu HIV, au fost găsiți anticorpi pentru Bh și Bq la 76 (22,3%). Dintre mai mulți factori privind rata de seroprevalență studiată (vârsta, sexul, consumul de droguri intravenoase, numărul de CD4), numai vârsta a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

BA a fost, de asemenea, raportată la pacienți cu alte cauze de imunosupresie; la pacienți cu leucemii și alte procese neoplazice și la beneficiarii de transplanturi de organe solide care primesc terapie imunosupresoare. BA a fost, de asemenea, raportată la câțiva pacienți cu sistem imunitar intact.

BA pare să apară mai des la bărbați și a fost luată în considerare posibilitatea ca un factor necunoscut să exercite un efect protector la femei. BA la copii este foarte rară, dar a fost raportată atât la indivizi imunodeprimați, cât și la indivizi imunocompetenți.

Incidența reală a infecțiilor cu Bartonella este dificil de stabilit, deoarece, în cea mai mare parte, nu este o boală care trebuie raportată.

O zgârietură sau mușcătură de pisică este puternic asociată cu BA, ca în cazul bolii cauzate de zgârietura pisicii. Pisicile sunt principalul rezervor pentru Bh și s-a constatat că până la 50% dintre pisicile din Statele Unite au anticorpi împotriva Bh. Pisicile pozitive la cultură sunt rareori bolnave și nu pot fi deosebite de cele fără Bh. Infecția cu Bh între pisici depinde de puricele de pisică (Ctenocephalides felix).

S-a raportat recent că 10% dintre câinii sănătoși și 27% dintre câinii bolnavi din sud-estul Statelor Unite au fost găsiți cu anticorpi la Bh, dar nu este clar dacă acest lucru are semnificație clinică. Contactul cu pisici (traumatic sau nu) a fost verificat pentru 11 din cei 21 de pacienți cu BA și infecție cu HIV într-un studiu german.

S-a demonstrat că BA rămâne viabil în globulele roșii stocate timp de 35 de zile la 4 grade C (globulele roșii au fost inoculate cu Bh in vitro). Acest lucru ridică posibilitatea transmiterii infecției cu Bh prin transfuzia de unități de sânge recoltate de la donatori de sânge asimptomatici.

Constatări caracteristice la examenul fizic

Trei tipuri de leziuni cutanate au fost delimitate în BA:

leziuni asemănătoare granulomului piogenic

noduli subcutanați

placi indurite hiperpigmentate

Leziunile asemănătoare granulomului piogenic pot varia ca mărime de la 1 mm la câțiva centimetri. Sunt noduli roșii, adesea pedunculați, fermi, dar fragili, adesea ușor sensibili și ocazional sângerânzi.

Nodulii subcutanați sunt localizați mai adânc și pot avea un diametru de până la câțiva centimetri. De obicei nu prezintă modificări epidermice, dar în unele cazuri seamănă cu abcesele și formează ulcere (figura 3).

Figura 3.

Placile hiperpigmentate sunt mai frecvente la pacienții de culoare și se prezintă ca plăci ovale indurite cu margini indistincte (figura 4, figura 5). Suprafața plăcii poate fi neuniformă și hiperkeratozică în centru. Ele se găsesc cel mai adesea la nivelul extremităților.

Figura 4.

Figura 5.

Leziunile cutanate pot fi solitare sau multiple, chiar până la câteva sute. Pacienții cu leziuni multiple pot prezenta mai mult de un tip de morfologie.

Leziunile de BA apar, de asemenea, pe mucoasele respiratorii și gastrointestinale (adesea în cavitatea bucală), în inimă, ficat, splină, ganglioni limfatici, măduvă osoasă, mușchi și creier. Afectarea extracutanată a BA are de obicei o evoluție indolentă, dar poate avea o prezentare acută care poate duce la deces. Leziunile cutanate pot fi sau nu prezente.

Pacienții cu BA au adesea simptome constituționale: febră, scădere în greutate și vărsături. Acest lucru este valabil în special la pacienții cu afectare extracutanată.

Rezultatele așteptate ale studiilor de diagnosticare

Cultura de Bh necesită o incubație de 2-6 săptămâni pentru izolarea primară, iar izolarea sa este adesea fără succes la pacienții fără boală sistemică. Bacteria poate fi, de asemenea, identificată prin microscopie electronică.

Analiză imunoenzimatică PCR este o metodă rapidă de identificare. Amplificarea genei Bh a fost aplicată cu o specificitate de 100% în unele studii, Sensibilitatea, cu toate acestea, a variat doar între 43% și 73%. Sensibilitatea variabilă și necesitatea unui echipament și a unui personal foarte specializat fac ca PCR să fie oarecum nepractică.

Serologia pentru Bh este mai practică decât PCR. Cele două metode principale de diagnostic sunt testul indirect de fluorescență (IFA) și testul imunoenzimatic (EIA). EIA IgM pozitiv indică o boală acută. Deoarece anticorpii IgM nu durează mult timp (3 luni), aceștia sunt descoperiți rar, iar rezultatele negative nu exclud boala acută.

Anticorpii IgG scad, de asemenea, cu timpul, doar 25% dintre pacienți rămânând pozitivi după 1 an. Dezavantajele serologiei includ sensibilitatea și specificitatea variabile, incapacitatea de a diferenția între infecția activă și cea anterioară și sensibilitatea încrucișată ocazională cu alte specii de Bartonella. La pacienții imunodeprimați, adesea nu există anticorpi detectabili.

Diagnosticul de BA se bazează astfel în principal pe evaluarea clinică și pe constatările histopatologice; evaluarea de laborator este utilizată pentru a confirma suspiciunea inițială.

Confirmarea diagnosticului

Diagnosticul diferențial al BA include sarcomul Kaposi, granulomul piogen, verruga peruana și diverse angioame, în special hemangiomul epitelioid.

Diferențierea de sarcomul Kaposi este de cea mai mare importanță, deoarece ambele afecțiuni apar de obicei la pacienții infectați cu HIV și în alte stări de imunoincompetență. Deoarece BA este potențial letală și poate fi tratată, dacă este trecută cu vederea, rezultatul poate fi tragic. Rareori, sarcomul Kaposi și BA pot coexista la același pacient; maculele, petele și plăcile superficiale caracteristice pentru sarcomul Kaposi nu sunt, de obicei, observate în BA. În cazul în care BA apare sub formă de plăci, leziunile sunt slab definite și adesea seamănă cu celulita.

Caracteristicile histopatologice permit, de asemenea, de obicei, diferențierea între BA și sarcomul Kaposi. Detectarea aglomerărilor granulare de bacterii este un marker distinctiv al BA. Natura lor poate fi confirmată prin colorația Warthin-Starry sau prin microscopie electronică. Ambele afecțiuni sunt angioproliferative, dar spațiile vasculare ale sarcomului Kaposi sunt în formă de fantă, în timp ce în BA sunt rotunde.

Celulele endoteliale din BA sunt poligonale, dar în sarcomul Kaposi sunt fusiforme. Neutrofilele sunt numeroase cu resturi, iar stroma este marcant edematoasă în BA. Globulele hialine observate adesea în sarcomul Kaposi sunt absente în BA, în timp ce sarcomul Kaposi prezintă de obicei o colorație pozitivă cu HHV8.

Granuloamele piogenice pot fi imposibil de distins clinic de BA, deoarece leziunile asemănătoare granulomului piogenic sunt una dintre principalele prezentări clinice ale BA și pot semăna, de asemenea, cu BA din punct de vedere histopatologic. Granulomul piogenic este cel mai adesea solitar, dar au fost raportate leziuni grupate, precum și leziuni larg diseminate.

În BA, leziunile sunt mai des multiple și au morfologie variabilă, deși pot apărea leziuni unice de BA.

Histopatologia diferă. Neutrofilele din granulomul piogenic sunt prezente doar în leziunile erodate sau ulcerate, materialul granular este absent, iar colorația cu colorația cu argint este negativă. Similitudinile clinice și histopatologice dintre BA și granulomul piogenic au determinat investigații cu privire la o posibilă cauză similară. O serie mare de specimene de granulom piogenic au fost testate pentru speciile de Bartonella; niciuna nu a fost găsită pozitivă.

Verruga peruana cauzată de Bartonella bacilliformis poate semăna cu BA, deoarece leziunile sunt papule sau noduli, unele pedunculate, adesea hemangiomatoase sau hemoragice. Leziunile din verruga peruana, de obicei multiple, implică fața, membrele și membranele mucoase.

Doar câțiva pacienți cu verruga peruana își amintesc că au avut o boală febrilă acută (febra Oroya) în ultimele câteva luni. Biopsia de verruga peruana, deși prezintă caracteristicile angioproliferării, nu prezintă un infiltrat neutrofilic dens. Bartonella bacilliformis poate fi observată în citoplasma celulelor endoteliale. Verruga peruana este endemică în unele părți din Peru și din țările andine învecinate, iar diagnosticul trebuie luat în considerare numai dacă pacientul a vizitat zonele endemice.

Tumorile vasculare, în special hemangiomul epitelioid (hiperplazie angiolimfoidă cu eozinofilie) pot cauza dificultăți în diagnosticul clinic. Noduli solitari sau multipli dermici sau subcutanați sunt localizați în principal pe scalp și față. Există de obicei eozinofilie în sângele periferic în hemangiomul epitelial.

În biopsie, există o proliferare a vaselor sanguine de dimensiuni mici și medii, care prezintă adesea o arhitectură lobulară. Canalele vasculare sunt căptușite de celule endoteliale mărite (epitelioide). Un infiltrat perivascular este compus în principal din limfocite și eozinofile, nu din neutrofile.

Cine este expus riscului de a dezvolta această boală?

Răspunsul la infecția cu Bh depinde de statusul imunitar al individului infectat. La cei cu un sistem imunitar intact, răspunsul este granulomatos. Infecția cu Bartonella induce un răspuns celular TH1 mediat de factorul de necroză tumorală (TNF) gamma, producând o boală granulomatoasă (boala zgârieturilor de pisică).

Formarea granulomului și funcția macrofagică sunt ambele defectuoase la pacienții cu infecție HIV.

La pacienții imunoincompetenți, răspunsul este predominant vasoproliferativ. Se crede că Bartonella modulează citokinele și factorii de creștere ai gazdei sau ai celulelor țintă, ceea ce duce la angiogeneză. Ca răspuns la infecția Bh, monocitele, celulele endoteliale și hepatocitele produc interleukina-8 (IL-8).

În testele de angiogeneză in vitro, s-a constatat că proliferarea celulară indusă de Bh și transformarea capilară sunt dependente de IL-8.

Starea imunitară a gazdei determină numărul și distribuția leziunilor în BA.

Care este cauza bolii?

Etiologie

Patofiziologie

BA este cauzată de infecția cu Bartonella henselae (Bh), un bacil fastidios, Gram-negativ, aerob și oxidazei-negativ, sau de Bartonella quintana (Bq). Bh este, de asemenea, o cauză a bolii cauzate de zgârietura pisicii și a fost asociată cu un sindrom bacteremic și cu hepatita pelviană. Bq cauzează febra tranșeelor.

Posibilitatea colorației cu argint a bacteriilor în probele histopatologice, ultramicroscopia, cultura și serologia au confirmat rolul acestor specii de Bartonella în BA.

Implicații și complicații sistemice

Ba extracutanată nu cruță niciun organ. Ficatul este adesea implicat și poate fi afectat fără leziuni cutanate.

Pelioza bacilară cauzată de Bh, dar nu de Bq, este o formă particulară de boală Bartonella hepatosplenică întâlnită la gazdele imunocompromise. Se caracterizează prin formarea de spații chistice pline de sânge, de obicei fără gradul de vasoproliferare observat în leziunile cutanate. Se prezintă cu simptome gastrointestinale, distensie abdominală, hepatosplenomegalie, febră, frisoane și anemie severă.

Cea mai frecventă manifestare cardiacă este endocardita. Implicarea pulmonară este rară și poate lua forma unei pneumonii sau a unui revărsat pleural.

Complicațiile neurologice ale infecției Bh sunt rare, iar cea mai frecventă prezentare este encefalopatia. Manifestările oculare nu sunt rare, neuroretinita fiind cea mai frecventă.

Manifestările clinice ale afectării osoase sunt noduli profunzi dureroși, osteolitici pe radiografii. A fost descrisă osteomielita.

Sindromul Bartonella bacteremic este un sindrom simptomatic complex de stare de rău, oboseală, anorexie, scădere în greutate și febră. Simptomele rămân adesea nerecunoscute timp de săptămâni sau luni.

Opțiuni de tratament

Eritromicină pe cale orală sau intravenoasă

Claritromicină

Azitromicină

Doxiciclină

Rifampicină

Fluorochinolone?

Trimetoprim-sulfometoxazol

Cefalosporine?

Tratamentul BA depinde de gradul de implicare clinică și de starea imunitară a pacientului.

Există o diferență semnificativă în literatura de specialitate între sensibilitatea Bh la antibioticele in vitro și eficacitatea clinică a acestora. Speciile de Bartonella au fost găsite sensibile la o serie de agenți antimicrobieni. Următorii agenți au demonstrat activitate bacteriostatică in vitro: macrolide, tetracicline, beta-lactame, cefalosporine, rifampicină, ciprofloxacină și trimetoprim-sulfametoxazol.

Doar aminoglicozidele au demonstrat activitate bactericidă împotriva Bartonella in vitro.

Cunoștințele actuale despre tratamentul BA se bazează mai degrabă pe studii de caz observaționale decât pe studii controlate.

Pacienții imunocompromiși răspund de obicei mult mai bine și mai rapid decât cei imunocompetenți. Deoarece BA afectează predominant persoanele cu imunitatea afectată, răspunsul la tratament este rapid, iar leziunile cutanate încep să se rezolve în prima săptămână de tratament și se rezolvă complet în 4 săptămâni.

Se recomandă ca pacienții să fie tratați timp de 8 până la 12 săptămâni. Recidivele sunt frecvente și este adesea necesară terapia de întreținere. De obicei, agenții antibacterieni în aceeași doză sunt utilizați pentru tratamentul inițial și de întreținere.

Abordare terapeutică optimă pentru această boală

Cei mai frecvent utilizați agenți sunt macrolidele. În ciuda faptului că are doar proprietăți bacteriostatice, eritromicina a demonstrat un efect dramatic în BA. Efectul eritromicinei asupra proliferării celulelor endoteliale induse de Bq a fost studiat folosind o tulpină de tip sălbatic și un mutant Bq rezistent la eritromicină. S-a demonstrat că eritromicina a inhibat semnificativ proliferarea celulelor microvasculare dermice indusă de ambele tulpini Bq (Figura 6, Figura 7).

Figura 6.

Figura 7.

Doxiciclina și gentamicina nu au reușit să exercite un astfel de efect. Aceste date indică faptul că eritromicina, indiferent de efectele sale numai bacteriostatice, a inhibat în mod marcat proliferarea celulelor endoteliale; acesta poate fi un indiciu pentru eficacitatea sa în BA. Eritromicina se administrează în doză de 2,0 g zilnic pe cale orală (cel mai adesea 500 mg de 4 ori pe zi). Eritromicina se utilizează pe cale intravenoasă în caz de intoleranță gastrointestinală sau când se preconizează că absorbția va fi slabă.

Cei care recomandă claritromicina (250mg de două ori pe zi pe cale orală) sau azitromicina (1,0g o singură doză zilnică). Claritromicina are mai puține efecte secundare gastrointestinale. Concentrațiile medicamentoase ale claritromicinei și azitromicinei în piele după administrarea orală sunt mai mari decât cele ale eritromicinei. Doxiciclina 100 mg pe cale orală de două ori pe zi s-a dovedit, de asemenea, eficientă. Doxiciclina poate fi, de asemenea, administrată intravenos.

Terapia combinată cu adăugarea de rifampicină (300mg pe cale orală de două ori pe zi) fie la eritromicină, fie la doxiciclină a fost recomandată pentru pacienții imunocompromiși cu boală severă care pune viața în pericol.

Au fost observate eșecuri terapeutice atunci când au fost utilizate fluorochinolone, trimetoprim-sulfametoxazol și cefalosporine cu spectru îngust.

Pentru afectarea extracutanată a BA, se utilizează regimuri antibacteriene similare. Detaliile depășesc scopul acestui articol, deoarece tratamentul depinde de organul afectat și există o lipsă semnificativă de cunoaștere a terapiei eficiente pentru sechelele mai complicate ale infecției.

Managementul pacientului

Supravegherea regulată a pacienților cu BA este obligatorie, deoarece recidivele sunt frecvente. La pacienții infectați cu HIV, recidivele reflectă starea imunitară reală a pacientului. Detectarea recidivelor leziunilor cutanate se bazează pe constatările clinice. Recidivele apar atunci când antibioticele sunt administrate timp de mai puțin de 3 luni, în special la pacienții imunocompromiși infectați cu HIV.

Când există simptome și semne care indică o afectare extracutanată, trebuie efectuate studii imagistice și radiografice adecvate.

Pacienții cu infecție HIV trebuie să urmeze un tratament retroviral, iar numărul de CD4 și încărcătura virală trebuie monitorizate cu regularitate.

Scenarii clinice neobișnuite de luat în considerare în managementul pacientului

Deoarece BA poate implica literalmente orice sistem de organe, potențialul pentru prezentări clinice neobișnuite este practic nelimitat. La orice pacient imunocompromis, în special la cei cu HIV, BA trebuie adăugată la diagnosticul diferențial în prezența sau absența leziunilor cutanate.

Ce dovezi există?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. „Angiomatoza epitelioidă: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefciency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (Este raportată prima serie de pacienți cu BA și boala este caracterizată ca o entitate separată.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. „Angiomatoza bacilară și alte infecții cu specii de Bartonella”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. pp. 188-9. (O analiză cuprinzătoare a BA și a bolilor cauzate de alte specii de Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. „Dincolo de boala zgârieturilor: lărgirea spectrului infecției cu Bartonella henselae”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (Articol de analiză de ultimă oră care rezumă cunoștințele actuale privind microbiologia, manifestările clinice, tehnicile de diagnostic și tratamentul infecției cu Bartonella.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. „Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study”. Dermatologie. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (O analiză a 21 de pacienți cu BA asociată cu HIV observată în rândul a peste 17.500 de pacienți infectați cu HIV. Detalii clinice ale afectării cutanate și extracutanate, tratament și urmărire.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. „Angiomatoza bacilară. Histopatologia și diagnosticul diferențial al unei infecții pseudoneoplazice la pacienții cu boală cu virusul imunodeficienței umane”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (Un studiu detaliat a 21 de specimene de biopsie de la 13 pacienți cu BA. Criterii histopatologice pentru diagnosticul de BA și discuții privind diagnosticul diferențial histopatologic.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. „Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (Nici unul dintre cele 45 de specimene de granulom piogenic nu a fost testat pozitiv pentru specia Bartonella.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. „Bartonella henselae supraviețuiește după perioada de depozitare a unităților de hematii: este transmisibilă prin transfuzie?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. pp. 287-91. (Bartonella henselae a rămas viabilă în unități de hematii la 4 grade C timp de 35 de zile. Autorii consideră că aceste date întăresc posibilitatea de infectare prin transfuzia de sânge recoltat de la donatori asimptomatici.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. „Efectul antiangiogenic al eritromicinei: model in vitro de infecție cu Bartonella quintana”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (Studiul in vitro a demonstrat că eritromicina inhibă în mod marcat proliferarea celulelor endoteliale microvasculare dermice indusă de infecția cu Bartonella quintana.)

.