Angiomul cu smocuri (Angioblastomul lui Nakagawa, hemangiom capilar progresiv)

Tabelul I.

Terapie medicală	Terapie chirurgicală	Modalități fizice
Aspirină, dipiridamol sau ticlodipină-pentru simptome și prevenție, coagulopatie/KMP
Corticosteroizi sistemici – cu succes în mai puțin de 10% din tumori (pentru a scădea de fapt volumul tumorii)	Chirurgicală excizie		Embolizare – uneori combinată cu intervenția chirurgicală
Vincristină		Laser cu colorant pulsat
Interferon alfa-2a-după vârsta de 1 an, risc mai mic de diplegie spastică		Argon laser
Steroizi topici sau injectați – doar pentru simptome		Radioterapie- dacă riscul depășește beneficiul
Rapamicină (sirolimus), alte antiangiogene, sau chimioterapie		Crioterapie – de obicei nu este eficientă

Abordare terapeutică optimă pentru această boală

Raritatea AT face ca dovezile pe care se bazează tratamentul să fie puține și de cele mai multe ori de natură anecdotică. Adesea, cea mai bună intervenție pentru un pacient este lipsa oricărei intervenții, dar tratamentul este destul de dependent de situația clinică. Trebuie să se ia în considerare localizarea, rapiditatea creșterii și starea studiului de coagulare atunci când se alege abordarea terapeutică.

1. TA fără trombocitopenie sau coagulopatie

În cazul tumorilor mai mici, când nu există o invadare a structurilor vitale, nu există probleme funcționale și nu există complicații sistemice, poate fi adecvată o abordare conservatoare. Așteptarea vigilentă va permite clinicianului să determine dacă TA va regresa spontan de la sine, ceea ce s-a raportat că se întâmplă în unele cazuri.

Dacă un tratament mai agresiv pare a fi indicat, atunci poate fi necesar un tratament sistemic, chirurgical sau alte modalități fizice. Acest lucru ar fi analog cu situația în care o IH justifică un tratament agresiv pentru că provoacă complicații oculare, complicații ale căilor respiratorii sau desfigurarea unei zone sensibile din punct de vedere cosmetic, cum ar fi partea centrală a feței.

Pentru leziunile localizate, se sugerează excizia precoce pentru a evita extinderea leziunii și necesitatea unei viitoare terapii sistemice cu agenți care au demonstrat o eficacitate variabilă și care nu sunt benigni în ceea ce privește profilul lor de efecte secundare. Din nefericire, recidivele nu sunt neobișnuite după excizie.

Crioterapia, electrocauterizarea și radioterapia au fost încercate în cazuri individuale, cu puțin succes și cu rate ridicate de recidivă. În contextul unei creșteri agresive sau al KMP, embolizarea TA poate fi uneori eficientă, în special fie preoperator, fie în cazul în care leziunea este simptomatică, dar nu se pretează la rezecția chirurgicală.

Laserul cu colorant pulsat a fost utilizat cu rezultate variabile și cel mai probabil este mai eficient pentru o mică TA superficială. Într-un caz raportat al unui copil de 7 ani cu TA , cinci tratamente cu un laser cu colorant pulsat de 585 nm, folosind un spot de 7 mm, o lățime a impulsului de 0,45 microsecunde și fluențe care au crescut de la 6,5-8 jouli/cm2 au dus la o ușurare vizibilă a leziunii, la scăderea durerii și la absența recidivelor timp de doi ani. Unele cicatrici atrofice au rezultat la aceste setări.

Un articol menționează o iluminare și o rezolvare reușită a TA la un adult după tratamentul cu un laser cu argon cu colorant acordabil după un eșec cu laser cu colorant pulsat; un alt articol detaliază un răspuns bun la lumina intensă pulsată. Alte rapoarte descriu leziuni tratate cu laser cu colorant pulsat fără succes, probabil din cauza unei implicări mai profunde care nu a fost accesibilă terapiei cu laser.

Aspirina, de obicei în doze de 5 până la 10mg/kg/zi, a fost, de asemenea, eficientă și poate diminua durerea și, în unele cazuri, umflarea țesuturilor moi, în KHE, chiar și în absența dovezilor de laborator ale unei coagulopatii (figura 10). Aceasta poate ajuta, de asemenea, la prevenirea capturării trombocitelor și a KMP.

Figura 10.

Trebuie luate în considerare efectele secundare adverse, cum ar fi hemoragia, gastrita și reacțiile anafilactice rare. La pacienții pediatrici, sindromul Reye reprezintă, de asemenea, o preocupare. Acest sindrom, care implică o disfuncție mitocondrială, duce la insuficiență hepatică, encefalopatie și deces în 30-40% din cazuri.

De obicei a fost raportat la utilizarea de aspirină în doze mai mari (mult mai mari de 5-10mg/kg/zi) în asociere cu gripă sau varicelă. În consecință, copiii care utilizează un tratament cronic cu aspirină ar trebui să fie vaccinați împotriva varicelei înainte de inițierea tratamentului, să fie vaccinați anual împotriva gripei și să fie monitorizați îndeaproape în timpul unei boli asemănătoare gripei.

Dacă sunt luate aceste măsuri de precauție, considerăm că riscul de Reye este depășit de beneficiul pentru majoritatea pacienților în acest context; cu toate acestea, studiile prospective care evaluează riscurile și beneficiile aspirinei în tratamentul KHE sau al altor malformații vasculare nu au fost efectuate la o scară suficient de mare pentru a răspunde definitiv la această întrebare.

Rapoartele de eficacitate cu agenți antiplachetarieni similari, cum ar fi ticlodipina (10mg/kg/zi), indică faptul că aceste răspunsuri sunt probabil legate de îmbunătățirea captării plachetare locale, mai degrabă decât de o scădere reală a dimensiunii leziunii. Mai multe rapoarte par să indice că, uneori, KMP în KHE poate fi evitată sau chiar inversată folosind doar agenți antiplachetarieni. Dipiridamolul (1,5mg/kg/zi) s-a dovedit, de asemenea, în unele serii, a fi eficient în creșterea nivelului plachetar în fața KMP.

Corticosteroizii sistemici au fost utilizați ca tratament pentru AT cu un oarecare succes. Ca și în cazul IH, dozele utilizate variază între 2 și 5mg/kg/zi în timpul fazei de inițiere a tratamentului. Această abordare terapeutică pare să aibă mai mult succes în contextul coagulopatiei și/sau al captării trombocitelor și în KMP decât în tratarea TA fără coagulopatie. Reducerea durabilă a dimensiunii tumorii apare în mai puțin de 10% din leziunile cu steroizi.

Vincristina a fost, de asemenea, raportată la nivel de raport de caz ca terapie pentru AT. Ea a fost utilizată ca monoterapie sau în asociere cu steroizi în KMP care amenință viața. De asemenea, poate fi utilizată împreună cu excizia pentru a preveni recidiva și a micșora încărcătura tumorală rămasă. Dozajul tipic este de 0,25mg/kg/săptămână timp de mai multe săptămâni, în funcție de răspuns. Pentru administrarea vincristinei este de obicei necesar un acces venos cu puțuri de oxigen.

Dacă sunt necesari agenți sistemici pentru a micșora tumora, atunci vincristina este probabil o opțiune mai bună decât IFN-alfa-2a la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza problemei diplegiei spastice discutate mai jos.

Interferonul alfa-2a (IFN-alfa-2a) în doză de 1 milion de unități internaționale/m2 la copii și de 1-3 milioane de unități internaționale (MU) pe cale subcutanată la adulți, de trei ori pe săptămână, a fost adesea descris ca fiind tratamentul de primă intenție de alegere pentru terapia sistemică dacă leziunile nu se pretează la excizia locală. Mecanismul exact al acestui medicament este necunoscut, dar se pare că are proprietăți anti-angiogenetice care inhibă proliferarea celulelor endoteliale.

Interferonul pare să oprească proliferarea în unele cazuri și a dus chiar la micșorarea tumorii în alte rapoarte, dar există, de asemenea, multiple rapoarte de caz care descriu TA care nu răspund la această terapie. Diplegia spastică și tulburările motorii reprezintă un risc major al terapiei cu interferon la copiii cu vârsta mai mică de un an.

Într-o metaanaliză, 27 din 441 de copii tratați cu interferon alfa au dezvoltat complicații neuromotorii. Toți acești copii aveau vârsta mai mică de 1 an. Deși tulburările motorii minore se corectează de obicei după întreruperea tratamentului, diplegia spastică adesea nu se corectează. Prin urmare, interferonul trebuie luat în considerare numai la această grupă de vârstă (<1 an) dacă se consideră că riscul generat de tumoră este mai mare decât riscul de tulburări motorii/diplegie spastică.

Dacă se utilizează, evaluarea neurologică inițială și examinările în serie sunt esențiale în timpul tratamentului cu interferon. Efectele secundare ale tratamentului cu interferon pot fi incomode la pacienții mai în vârstă. Adulții raportează adesea simptome asemănătoare gripei, cefalee, dureri abdominale, oboseală, greață și slăbiciune. Răspunsul interferonului nu pare să se coreleze cu markerii de proliferare vasculară, cum ar fi nivelurile urinare ale factorului de creștere a fibroblastelor de bază.

Dosarea, profilul efectelor secundare și aspectele practice ale utilizării corticosteroizilor sistemici, vincristinei, interferonului alfa-2a și a altor agenți sistemici sunt discutate mai detaliat în capitolul din CDS Dermatologie dedicat KHE, deoarece acestea sunt mai des necesare în acest context. Principiile de management pentru AT extensivă foarte mare (sau AT cu KMP) sunt aceleași ca și pentru KHE extensivă mare (sau KHE cu KMP).

2. AT fără trombocitopenie, dar cu coagulopatie cronică de grad scăzut

După cum s-a discutat mai sus, AT poate avea adesea un tip de coagulare de grad scăzut în cadrul leziunii, mai degrabă decât KMP în toată regula. Considerăm că acest lucru poate contribui la simptomele asociate și chiar la extinderea leziunii. Teoretic, remodelarea asociată cu această coagulopatie poate contribui chiar la angiogeneză și la răspândirea leziunii. Indicii în acest sens includ D-dimerii crescuți și fibrinogenul scăzut, cu trombocite normale sau ușor scăzute.

Când AT se prezintă în acest context, aspirina poate fi adesea utilă în inversarea coagulopatiei și normalizarea studiilor de laborator de coagulare, precum și în diminuarea simptomelor și a dimensiunii sau fermității leziunii. Acest lucru se poate realiza folosind 5-10mg/kg/zi de aspirină în mod cronic.

Deși sindromul Reye este o preocupare la copiii mai mici (în special în contextul gripei sau al varicelei), raritatea sa și scăderea incidenței varicelei datorită vaccinării ne-a făcut să fim mai confortabili cu privire la faptul că beneficiul este adesea mai mare decât riscul pentru utilizarea pe termen lung a terapiei cu aspirină în contextul malformațiilor vasculare. Desigur, acest calcul trebuie făcut în mod individual pentru un anumit pacient, în funcție de situația clinică a acestuia.

Familiile trebuie instruite să întrerupă terapia cu aspirină dacă apar semne și simptome de gripă, varicelă sau (poate) orice boală febrilă; cu toate acestea, hipercoagulabilitatea se poate agrava în contextul bolii și al deshidratării, astfel încât trebuie subliniată importanța hidratării în timpul bolii. Ticlodipina 10mg/kg/zi este o altă opțiune în cazul în care există o contraindicație la aspirină sau este necesară o terapie suplimentară pentru a controla coagulopatia. Această terapie, ca și aspirina, interferează cu funcția plachetară.

3. TA cu trombocitopenie și o coagulopatie de consum (KMP adevărat):

Tratamentul KMP adevărat este complex și depășește scopul acestei publicații. Consultați capitolul despre KMP din Asistență decizională în medicină pentru discuții privind tratamentul captării acute severe a trombocitelor și al coagulopatiei consumptive implicate în KMP.

Abordarea terapeutică este, de asemenea, discutată mai detaliat în capitolul CDS Dermatologie dedicat KHE. Acest lucru se datorează faptului că această situație este mult mai frecventă în cadrul KHE. Principiile de tratament discutate în capitolul KHE sunt foarte aplicabile la KMP în AT.

Managementul pacientului

AT-urile apar de obicei în copilăria timpurie, cel mai adesea în copilărie. Majoritatea TA-urilor se extind lent, în mod radial, pentru o perioadă de luni până la 10 ani, apoi se stabilizează. Unele scad lent în dimensiune, iar altele regresează spontan. Prin urmare, urmărirea clinică este de cea mai mare importanță pentru a caracteriza traiectoria de creștere și modificările de aspect ale leziunii. Documentația fotografică poate fi destul de utilă în acest sens.

Dacă leziunea nu desfigurează, nu crește rapid sau nu cauzează complicații, atunci așteptarea atentă poate fi o abordare adecvată a managementului; cu toate acestea, este de datoria clinicianului să avertizeze părinții sau pacienții că timpul până la regresie nu este, de obicei, unul scurt.

Într-o analiză a TA cu regresie spontană, marea majoritate a cazurilor (86%) nu au regresat în mai puțin de 3 luni. Pe de altă parte, în cazurile de regresie descrise în această recenzie, aproape toate au atins regresia completă în mai puțin de 2 ani. Prin urmare, autorii (Ishikawa et al. 2005) recomandă că o așteptare adecvată pentru regresia spontană ar putea fi între 6 luni și 2 ani.

Fără studii pe scară largă este dificil de prezis evoluția în timp până la regresie sau de identificat caracteristicile definitive, locațiile sau indicii comportamentale care ar putea determina care AT sunt mai susceptibile de a regresa spontan.

Dacă se pune diagnosticul unei leziuni într-un stadiu incipient, dacă dimensiunea este mică, iar leziunea se află într-o zonă sensibilă din punct de vedere cosmetic; sau, dacă leziunea se află într-o zonă care ar putea duce la probleme funcționale în viitor, am recomanda probabil o încercare de laser cu diode pulsate sau cu argon pentru a încerca să eliminăm sau să încetinim creșterea leziunii. Dacă acest lucru nu reușește sau nu este disponibil, s-ar putea lua în considerare excizia chirurgicală, la un moment timpuriu, pentru a preveni necesitatea efectuării unor intervenții mai mari mai târziu, odată ce a avut loc o creștere radială completă.

Embolizarea poate fi o alegere bună pentru micșorarea tumorilor mai mari înainte de alte intervenții; cu toate acestea, este aproape întotdeauna necesar să se combine embolizarea cu alte modalități pentru un tratament definitiv.

Toți pacienții cu AT, în special cei cu simptome sau cu leziuni mai mari, merită un screening pentru coagulopatie, cu studii de coagulare pentru a ghida managementul.

Părinții sau pacienții ar trebui să fie avertizați în mod special cu privire la semnele și simptomele KMP la un AT. Acestea includ: expansiunea rapidă a leziunii, creșterea sau modificarea acută a simptomelor (în special a durerii) la nivelul leziunii, schimbarea bruscă a texturii cu creșterea plenitudinii și fermității TA și semne de coagulopatie, cum ar fi sângerări nazale, vânătăi extinse, sângerări ale gingiilor sau peteșii pe piele (de obicei apare atunci când nivelul trombocitelor scade sub 10.000 pe milimetru cub). KMP este o urgență medicală, iar dacă apar aceste semne sau simptome, pacientul trebuie evaluat imediat.

Dacă TA nu se află într-o zonă sensibilă din punct de vedere cosmetic, nu pare să aibă potențial de afectare funcțională (de ex. afectarea căilor respiratorii, a ochilor sau altele), iar părinții sau pacientul se simt confortabil, atunci așteptarea vigilentă cu o urmărire atentă este destul de adecvată, cu aspirină sau ticlodipină pentru tratamentul simptomelor ușoare, cum ar fi umflarea lentă sau coagulopatia ușoară.

Steroizii topici sau injectați (kenalog 10mg/ml) pot fi, de asemenea, eficienți pentru controlul simptomelor în acest context, dar, din experiența noastră, nu funcționează la fel de bine ca aspirina. Natura nonmalignă a leziunii și lipsa evoluției spre malignitate trebuie subliniate părinților sau pacienților. Comportamentul benign al leziunii face ca tratamentul agresiv să nu fie necesar decât dacă mâna clinicianului este forțată de condiții.

De multe ori, managementul AT este complex și multimodal. Prin urmare, dacă resursa este disponibilă, se recomandă evaluarea pacientului într-o clinică de anomalii vasculare multispecializată. Acest lucru va permite experților în dermatologie medicală sau pediatrică, lasere, radiologie intervențională, chirurgie plastică și alte specialități relevante să se consulte și să adapteze planul terapeutic la această tumoră vasculară cu prezentare diversă.

Scenarii clinice neobișnuite de luat în considerare în managementul pacientului

Cazuri de AT eruptivă au fost raportate la pacienți imunocompromiși. În două dintre aceste cazuri, leziunile au regresat spontan. Unul dintre aceste cazuri a implicat un pacient cu boala Crohn sub tratament cu azotioprină care s-a rezolvat atunci când a trecut la infliximab; un alt caz a apărut la un pacient cu transplant hepatic care era, de asemenea, imunosupresat și a avut o rezolvare spontană.

Au existat, de asemenea, rapoarte rare de prezentări multifocale la sugari. A existat un număr mic de cazuri de AT dobândită asociată cu sarcina, care i-a determinat pe unii să pună sub semnul întrebării rolul estrogenilor în proliferarea acestor leziuni vasculare (analog cu granuloamele piogenice în sarcină). De asemenea, așa cum se întâmplă în cazul granulomului piogenic, s-a raportat apariția unor leziuni satelit după tratamentul prin excizie chirurgicală, poate din cauza modificărilor mediului de citokine.

Au fost descrise și alte prezentări, chiar mai puțin frecvente. Un pacient a avut un AT asociat cu lipodistrofia centrifugalis abdominalis neregresivă, o atrofie a peretelui abdominal sau toracic la sugari. De asemenea, a fost raportată apariția unui TA în cadrul unui nevus flammeus preexistent și a unei pete de vin de Porto.

TA și KHE se află pe un spectru și există rapoarte de biopsii care prezintă caracteristici ale ambelor. Majoritatea cercetătorilor din domeniu ajung să creadă că aceste două entități există pe un spectru și pot fi chiar stadii diferite de evoluție a aceluiași proces histopatologic. Se știe că unele leziuni se transformă din TA în KHE sau viceversa. KMP a fost asociat cu TA și KHE, ceea ce leagă și mai mult cele două entități.

Ce dovezi există?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. „Tufted angioma (angioblastom): case report and review of 41 cases in the Japanese literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 25. 2000. pp. 627-30. (Una dintre cele mai mari serii de cazuri ale acestei tumori rare. Acest articol oferă o perspectivă asupra epidemiologiei, morfologiei și comportamentului clinic al TA.)

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. „The spontaneous regression of tufted angioma. Un caz de regresie după două recidive și o analiză a 27 de cazuri raportate în literatura de specialitate”. Dermatologie. vol. 210. 2005. pp. 346-8. (Rezumă cele douăzeci și șapte de cazuri raportate de AT cu regresie spontană. Constatarea majoră este că majoritatea acestor cazuri au prezentat regresie în termen de 6 luni până la 2 ani.)

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. „Response of childhood tufted angioma to the pulsed-dye laser”. J Am Acad Dermatol. vol. 47. 2002. pp. 620-2. (Au fost raportate, de asemenea, cazuri de eșecuri de tratament cu laser cu colorant pulsat și succese cu lasere cu argon acordabile și lumină intens pulsată.)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. „Response of deep tufted angioma to interferon alfa”. J Am Acad Dermatol. vol. 33. 1995. pp. 124-6. (Primul raport privind succesul micșorării TA cu interferon alfa. De atunci au existat mai multe altele, dar și unele rapoarte de eșec.)

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. „Tufted haemangioma care răspunde la steroizi sistemici în doze mari: un raport de caz și o revizuire a literaturii”. Clin Exp Dermatol. vol. 19. 1994. pp. 511-4. (Discută tratamentul TA cu steroizi sistemici. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat mai sus, răspunsul rapid poate fi mai degrabă legat de tratamentul sindromului de captare a trombocitelor decât de micșorarea reală a tumorii.)

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. „Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge”. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. pp. 535-7. (Oferă o perspectivă asupra utilizării vincristinei în combinație cu excizia pentru a preveni recidiva și a trata și tumora rămasă după excizie.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. „Congenital tufted angioma with persistent low-grade coagulopathy”. Clin Exp Dermatol. vol. 34. 2009. pp. e766-8. (Unul dintre puținele articole care discută faptul că AT poate fi asociat cu o coagulopatie persistentă de grad scăzut, în același mod în care pot fi asociate malformațiile venoase. Acest lucru este în contrast cu coagulopatia consumatorie acută întâlnită în KMP. În acest raport, pacientul a fost doar observat.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. „Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin”. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. pp. 1077-9. (Discuție despre tratamentul fenomenelor de coagulopatie de grad scăzut menționate mai sus în AT. În acest caz, coagulopatia a fost tratată cu aspirină și ticlodipină, cu rezolvarea simptomelor.)

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. „Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature”. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. pp. 758-63. (O revizuire mai recentă a literaturii de specialitate, cu o bună discuție a eterogenității clinice a AT)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. „Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma”. J Cutan Pathol. vol. 33. 2006. pp. 492-7. (Discuție despre histopatologia TA și KHE și despre utilizarea markerilor pentru diferențierea leziunilor)

.