Datele din National Comorbidity Survey au arătat că pacienții cu tulburare bipolară I (BPI) au avut rate ridicate de comorbiditate pe toată durata vieții pe Axa I și că tulburarea de anxietate și tulburarea de consum de substanțe au fost cele mai frecvente 2 afecțiuni comorbide cu BPI.1 Dintre cei 59 de pacienți cu BPI, 93% aveau cel puțin o tulburare de anxietate și 61% aveau cel puțin o tulburare de consum de substanțe.
Mai recent, constatările din cadrul National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) au arătat că pacienții cu BPI (n = 1411) au avut rate ridicate de tulburări de anxietate comorbide cu fobie specifică (30%), tulburare de panică cu/sau fără agorafobie (26%), tulburare de anxietate generalizată (GAD) (25%) și fobie socială (24%).2 Bauer și colaboratorii3 au raportat că, în eșantioane clinice de pacienți ambulatoriali, ratele de tulburări de anxietate pe parcursul vieții au variat de la 24% la 53% cu BPI și de la 16% la 46% cu tulburarea bipolară II (BPII).3 Datele unei cohorte de pacienți cu BPI sau BPII cu cicluri rapide (n = 566) au arătat că 35% dintre pacienți prezentau tulburare de anxietate generalizată de-a lungul vieții, 27% tulburare de panică și 7% tulburare obsesiv-compulsivă (TOC).4
Tulburarea de consum de substanțe comorbidă cu tulburarea bipolară este, de asemenea, o regulă, nu o excepție. În studiul Epidemiologic Catchment Area, pacienții cu BPI sau BPII au avut cele mai mari rate de tulburare de consum de substanțe dintre toți pacienții cu boli mintale, cu o incidență pe parcursul vieții a tulburării de consum de alcool de 44% și o incidență pe parcursul vieții a tulburării de consum de droguri de 34%.5 În NESARC, mai mult de jumătate dintre pacienții cu BPI (58%) au avut un istoric pe parcursul vieții de tulburare de consum de alcool, iar mai mult de o treime (37,5%) au avut un istoric pe parcursul vieții de tulburare de consum de droguri.2 În studiile clinice ambulatorii, ratele de comorbiditate pe parcursul vieții a tulburării de consum de substanțe cu tulburare bipolară au fost de 42% până la 61% în cazul BPI și de 31% până la 48% în cazul BPII.6-8
Deși ratele exacte ale comorbidităților duble sau multiple ale tulburărilor de anxietate și ale tulburărilor de consum de substanțe în tulburarea bipolară sunt necunoscute, rate ridicate ale acestor comorbidități în tulburarea bipolară au fost observate în diverse populații de studiu. Acestea includ sondaje naționale,1,2 o rețea sau un program de cercetare bipolară,7,9 un studiu cooperativ al Veterans Affairs,3 și centrul nostru de cercetare.4 În eșantionul nostru, cel puțin 31% dintre pacienții cu tulburare bipolară cu cicluri rapide au avut atât tulburare de anxietate comorbidă, cât și tulburare de consum de substanțe.
Impact
Turba de anxietate comorbidă are un impact semnificativ negativ asupra calității vieții pacienților care au tulburare bipolară, manifestat prin debutul mai precoce al bolii,10-12 cicluri mai rapide, comportament suicidar, tulburare de consum de substanțe,9,11-14 răspuns mai slab la litiu sau anticonvulsivante,14-16 și prognostic mai prost.14,15,17,18 Datele unui studiu efectuat la pacienți cu tulburare bipolară cu cicluri rapide au arătat că tulburarea de anxietate și/sau tulburarea de consum de substanțe comorbide au fost asociate cu un risc crescut de spitalizare sau de tentativă(e) de suicid.19
Probleme legate de tratament
Constatările din cadrul Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) au arătat că tulburările comorbide de anxietate și bipolare au fost, de obicei, subtratate, deși antidepresivele au fost mai frecvent prescrise pentru pacienții cu această comorbiditate.20 Mai recent, datele din cadrul STEP-BP au arătat că un diagnostic curent de anxietate la intrarea în studiu a fost asociat cu riscul crescut de recurență a depresiei; proporția de zile cu anxietate în anul anterior a fost un predictor independent pentru recurența depresiei.21 Cu toate acestea, este încă neclar dacă un tratament adecvat al tulburărilor de anxietate va schimba evoluția și rezultatul tratamentului la pacienții cu tulburare bipolară.
Deși antidepresivele mai noi, în special SSRI, s-au dovedit eficiente în tratamentul tulburărilor de anxietate primare și au fost prescrise în mod obișnuit pentru pacienții cu tulburare bipolară,20 nu există date care să susțină utilizarea lor în tratarea anxietății în tulburarea bipolară. Problema maniei induse de antidepresive rămâne controversată22 , deși există dovezi că antidepresivele pot declanșa mania sau destabiliza evoluția tulburării bipolare, în special fără utilizarea concomitentă a unui stabilizator al dispoziției.17,23-25
Într-un studiu de urmărire pe o perioadă de 6 ani a pacienților cu schizofrenie sau tulburări bipolare și tulburări de consum de substanțe, tratamentul cu o benzodiazepină nu a fost asociat cu niciunul dintre rezultatele măsurate, în afară de creșterea probabilității de abuz de benzodiazepină-15% în grupul de tratament față de 6% în grupul de netratament.26 În mod clar, benzodiazepinele pentru tulburarea de anxietate trebuie utilizate cu prudență la pacienții care au tulburare bipolară și o tulburare de consum de substanțe.
EXPERIENȚA CU ANTIPSIHOTICELE GAD primar
Există o istorie îndelungată de interes pentru antipsihotice pentru tratamentul tulburărilor de anxietate, dar datele pentru tratamentul GAD-urilor sunt limitate la agenții tipici. Într-un amplu studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Mendels și colaboratorii27 au constatat că trifluoperazina a fost superioară placebo în tratamentul acut al GAD diagnosticat în DSM-III.27 În acest studiu multicentric, 415 pacienți cu simptome de anxietate moderată până la severă pe scala Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) egală cu un scor de 20 au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie 2 până la 6 mg de trifluoperazină (n = 207), fie placebo (n = 208) timp de 4 săptămâni. Eficacitatea a fost evaluată cu ajutorul HAM-A și al altor scale. Trifluoperazina a arătat superioritate față de placebo în toate măsurile de rezultat, inclusiv scorurile totale și subscorurile HAM-A (figura 1).
În studii mai puțin bine concepute, alte antipsihotice tipice au părut a fi superioare placebo sau la fel de eficiente ca benzodiazepinele în tratamentul TAG sau al altor tulburări de anxietate.28 În ceea ce privește antipsihoticele atipice, există doar un mic studiu randomizat, controlat cu placebo (N = 20) al olanzapinei în tratamentul TAG primar refractar.29
TBC sau tulburare cronică de stres posttraumatic
Înainte de introducerea noilor antipsihotice atipice, eficacitatea haloperidolului în tratamentul TOC refractar a fost explorată cu rezultate mixte. Un studiu a constatat că nu au existat diferențe între 3 grupuri: cei care au primit clorimipramină, cei care au primit clorimipramină-haloperidol și cei care au luat clorimipramină-diazepam pentru tratamentul psihonevrozei fobice-obsesive, măsurate cu Brief Psychiatric Rating Scale și Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale30. Un alt studiu a constatat că haloperidolul adjuvant la fluvoxamină (n = 17) a fost superior la placebo (n = 17) în tratamentul TOC refractar.31
Cu introducerea antipsihoticelor atipice mai noi și conștientizarea efectului incomplet al ISRS în tratamentul TOC, cercetătorii au explorat augmentarea cu antipsihotice atipice a tratamentului cu ISRS în TOC refractar. După un mic studiu deschis de augmentare cu risperidonă pentru tratamentul TOC refractar cu rezultate pozitive32 , eficacitatea risperidonei, olanzapinei și quetiapinei a fost evaluată în studii deschise sau dublu-orb, controlate cu placebo.
În plus, acești 3 agenți au fost explorați pentru tratamentul tulburării cronice de stres posttraumatic (PTSD). Majoritatea studiilor au arătat că adăugarea risperidonei, olanzapinei sau quetiapinei la un ISRS a produs rezultate superioare celor obținute cu placebo în tratamentul TOC refractar sau PTSD cronică. Cu toate acestea, dimensiunile eșantioanelor acestor studii au fost relativ mici, variind de la 15 la 66 de pacienți.28
Simptomele anxioase comorbide în tulburarea bipolară
Există 2 studii mari randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, unul cu olanzapină și celălalt cu quetiapină, pentru tratamentul acut al depresiei bipolare.33,34 În ambele studii, modificările scorurilor HAM-A au fost utilizate ca măsuri secundare de rezultat. Tohen și colegii33 au analizat scorurile HAM-A la 695 de pacienți (placebo, n = 315; olanzapină, n = 309; combinație olanzapină-fluoxetină , n = 71). La momentul inițial, scorurile HAM-A au fost comparabile între cele 3 grupuri, cu un interval mediu de 15,8 până la 17,1 puncte. După tratamentul de 8 săptămâni, atât olanzapina, cât și OFC au fost semnificativ superioare la placebo în ceea ce privește reducerea scorurilor totale HAM-A. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență între monoterapia cu olanzapină și OFC (figura 2).
În studiul cu quetiapină, pacienții au fost randomizați la tratament cu 600 mg/zi de quetiapină (n = 180), 300 mg/zi de quetiapină (n = 181) sau placebo (n = 181).34 Au fost analizate modificările scorurilor HAM-A la 511 pacienți (342, BPI; 169, BPII). Similar studiului cu olanzapină, scorurile medii inițiale HAM-A au fost comparabile între cele 3 grupuri, variind de la 18,6 la 18,9 puncte. La sfârșitul săptămânii 8, ambele doze de quetiapină au redus semnificativ scorurile totale HAM-A în comparație cu placebo (figura 2). Într-o analiză post hoc, quetiapina a redus semnificativ itemii HAM-A de dispoziție anxioasă, tensiune, frică, insomnie și dispoziție depresivă și simptome intelectuale, somatice (musculare) și genito-urinare în comparație cu placebo.35 Cu toate acestea, numai pacienții cu BPI au prezentat o reducere semnificativă și robustă a scorurilor totale HAM-A în comparație cu placebo (figura 3).
MECANISME POSIBILE DE ACȚIUNE
Baza neuronală a anxietății este complexă și neclară, deși sistemul serotoninergic poate juca un rol. Recent, s-a speculat implicarea sistemului dopaminergic în anxiogeneză. Se crede că amigdala și sistemele dopaminergice mezolimbice joacă un rol important în frica și anxietatea condiționată la animale și în tulburarea de anxietate la om.36-38
Mediile care provoacă anxietate au crescut eliberarea de dopamină în amigdala,37 în cortexul prefrontal,39,40 și în alte zone ale creierului la șobolani.41 Creșterea dopaminei în cortexul prefrontal în timpul stresului sau al administrării de anxiogeni a putut fi total blocată de anxiolitice, cum ar fi diazepam42 sau antidepresive.43,44 Răspunsul de tip anxiogen indus de tratamentul cronic cu amfetamină la șobolani a putut fi total blocat prin injectarea de haloperidol.45 În mod similar, alte antipsihotice ar putea, de asemenea, să blocheze achiziția fricii condiționate.46-48
Studii de neuroimagistică la om au demonstrat că o eliberare crescută de dopamină cauzată de stimulente a fost corelată pozitiv cu o creștere a simptomelor de anxietate la persoanele sănătoase.49-52 Aceste date din studiile la animale și la om sugerează că blocarea directă a acțiunii dopaminei cu medicamente antipsihotice poate fi o modalitate alternativă de reducere a simptomelor anxietății.
Este justificată utilizarea antipsihoticelor pentru anxietate?
Datele de bună calitate pentru antipsihotice în tratamentul tulburării de anxietate sunt limitate la trifluoperazină. Acesta este singurul antipsihotic care a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pe termen scurt al GAD primar. În prezent, utilizarea altor antipsihotice în tulburarea de anxietate primară sau comorbidă ar trebui să fie considerată off-label.
Deși antipsihoticele atipice adjuvante au părut a fi utile în TOC refractar sau PTSD cronic, iar monoterapia a părut utilă în depresia bipolară cu simptome de anxietate, rezultatele au fost confundate de dimensiunile mici ale eșantioanelor sau de lipsa unei evaluări sistematice a naturii anxietății. Prin urmare, trebuie să se manifeste prudență în utilizarea acestor agenți pentru simptomele/ tulburările de anxietate primare sau comorbide.
Anxietatea este un fenomen foarte complicat. Până în prezent, nu există un singur agent care să poată fi utilizat în mod eficient și sigur de către toți pacienții. Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuată o analiză sistemică a riscurilor și beneficiilor antidepresivelor, antipsihoticelor, benzodiazepinelor și ale altor agenți.
Considerații speciale
Din moment ce nu există date de eficacitate care să susțină utilizarea vreunui agent în tratamentul tulburării de anxietate comorbidă la pacienții cu tulburare bipolară, trebuie acordată atenție efectelor adverse potențiale. În cazul antidepresivelor, în plus față de efectele adverse comune resimțite de pacienții care nu sunt bipolari, pacienții cu tulburare bipolară pot prezenta manie/hipomanie legate de tratament. Pentru a minimiza acest risc, un tratament adecvat cu un stabilizator al dispoziției este esențial atunci când este indicat un antidepresiv. Utilizarea benzodiazepinelor la pacienții cu tulburare bipolară și antecedente de tulburare de consum de substanțe, în special tulburarea actuală de consum de substanțe, trebuie să fie atent documentată și monitorizată din cauza potențialului de abuz/dependență al benzodiazepinelor. Utilizarea unui agent cu un timp de înjumătățire lung poate minimiza riscul de abuz sau de sevraj.
Deși antipsihoticele nu prezintă un risc de manie/hipomanie sau de abuz/dependență în cazul tulburării bipolare, povara efectelor adverse potențiale nu poate fi ignorată. Prevalența mai scăzută a simptomelor extrapiramidale (EPS) induse de antipsihoticele atipice în comparație cu agenții tipici a determinat clinicienii să acorde prioritate utilizării acestora, dar EPS induse de antipsihoticele atipice apar în tratamentul schizofreniei sau al maniei acute. Mai important, există dovezi, deși inconsistente, că tulburarea bipolară este un factor de risc pentru EPS. În mod similar, au fost raportate anomalii metabolice la pacienții cu schizofrenie care sunt tratați cu antipsihotice tipice sau atipice. Prin urmare, pacienții tratați cu antipsihotice trebuie monitorizați îndeaproape pentru sindrom metabolic și tulburări de mișcare, indiferent de clasele de medicamente.
CONCLUZIE
Nu există niciun studiu farmacologic conceput pentru o cohortă de pacienți cu tulburare bipolară și o tulburare de anxietate comorbidă specifică. Trifluoperazina în doze mici a fost bine tolerată și a fost superioară placebo în tratamentul pe termen scurt al GAD primar27. Terapia adjuvantă cu un antipsihotic atipic (risperidonă, olanzapină sau quetiapină) a fost superioară la placebo în tratamentul TOC refractar sau PTSD cronic, dar aceste studii au fost încurcate de dimensiunile mici ale eșantioanelor.
Datele preliminare privind olanzapina și quetiapina în reducerea simptomelor de anxietate la pacienții cu depresie bipolară sugerează că această clasă de agenți ar putea fi promițătoare pentru tratamentul tulburărilor de anxietate comorbide cu tulburarea bipolară. Există o nevoie urgentă de studii mari, randomizate și controlate ale diferiților agenți antipsihotici atipici la pacienții care au tulburare bipolară și tulburări de anxietate specifice comorbide, în special la cei cu tulburări de consum de substanțe.
Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C, et al. The epidemiology of
DSM-III-R
bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med. 1997;27:1079-1089.
Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, et al. Prevalența, corelațiile și comorbiditatea tulburării bipolare I și a tulburărilor axei I și II: rezultate din Studiul epidemiologic național privind alcoolul și condițiile conexe.
J Clin Psychiatry.
2005;66:1205-1215.
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR, et al; VA Cooperative Study No. 430 Team. Prevalența și corelațiile distincte ale anxietății, substanțelor și comorbidității combinate într-un eșantion multi-site din sectorul public cu tulburare bipolară.
J Affect Disord
. 2005;85:301-315.
Gao K
,
Ganocy SJ, Bilali S, et al. Considerații pragmatice în prezentările comorbide ale tulburării de anxietate și ale tulburării de consum de substanțe la pacienții cu tulburare bipolară cu cicluri rapide. Prezentat la:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
20-25 mai 2006; Toronto. Rezumat NR 51.
Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbiditatea tulburărilor mentale cu abuzul de alcool și alte droguri: rezultate din Studiul Epidemiologic Catchment Area (ECA).
JAMA.
1990;264:2511-2518.
Brown ES, Suppes T, Adinoff B, et al. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis?
J Affect Disord.
2001;65:105-115.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2001;158:420-426.
Chengappa KNR, Levine J, Gershon S, Kupfer DJ. Prevalența pe parcursul vieții a abuzului și dependenței de substanțe sau alcool în rândul subiecților cu tulburări bipolare I și II într-un registru voluntar.
Bipolar Disord.
2000;2:191-195.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Comorbiditatea tulburărilor de anxietate la pacienții cu tulburare bipolară: date de la primii 500 de participanți la Programul de îmbunătățire sistematică a tratamentului pentru tulburarea bipolară (STEP-BP).
Am J Psychiatry.
2004;161:2222-2229.
Schurhoff F, Bellivier F, Jouvent R, et al. Early and later onset bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness?
J Affect Disord
. 2000;58:215-221.
Carter TD, Mundo E, Parikh SV, Kennedy JL. Vârsta timpurie la debut ca factor de risc pentru un rezultat slab al tulburării bipolare.
J Psychiatr Res.
2003;37:297-303.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BP).
Biol Psychiatry
. 2004;55:875-881.
Young LT, Cooke RG, Robb JC, et al. Anxious and non-anxious bipolar disorder.
J Affect Disord
. 1993;29:49-52.
Frank E, Cyranowski JM, Rucci P, et al. Semnificația clinică a simptomelor spectrului de panică de-a lungul vieții în tratamentul pacienților cu tulburare bipolară.
Arch Gen Psychiatry
. 2002;59:905-911.
Feske U, Frank E, Mallinger A, et al. Anxietatea ca o corelație a răspunsului la tratamentul acut al tulburării bipolare.
Am J Psychiatry
. 2000;157:956-962.
Henry C, Van de Bulke D, Bellivier F, et al. Tulburări de anxietate la 318 pacienți bipolari: prevalență și impact asupra severității bolii și răspunsului la stabilizatorul de dispoziție.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:331-335.
Perugi G, Toni C, Frare F, et al. Comorbiditatea obsesiv-compulsivă-bipolară: o explorare sistematică a caracteristicilor clinice și a tratamentului de rezultat.
J Clin Psychiatry.
2002;63:1129-1134.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, et al. Impactul tulburărilor de anxietate comorbide asupra rezultatelor într-o cohortă de pacienți cu tulburare bipolară.
J Clin Psychiatry
. 2004;65: 1106-1113.
Gao K,Bilali S, Conroy C, et al. Impactul clinic al tulburării comorbide de anxietate și al tulburării de consum de substanțe asupra pacienților cu tulburare bipolară cu cicluri rapide. Prezentat la:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
20-25 mai 2006; Toronto. Rezumat NR 217.
Simon NM, Otto WM, Weiss RD, et al. Farmacoterapie pentru tulburarea bipolară și afecțiuni comorbide: date de bază din STEP-BD.
J Clin Psychopharmacol
. 2004; 24:512-520.
Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictori de recurență în tulburarea bipolară: rezultate primare din Programul de îmbunătățire sistematică a tratamentului pentru tulburarea bipolară (STEP-BP).
Am J Psychiatry
. 2006;163: 217-224.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepresive pentru depresia bipolară: o revizuire sistematică a studiilor randomizate și controlate.
Am J Psychiatry.
2004; 161:1537-1547.
Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited.
Am J Psychiatry
. 1995;152:1130-1138.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, et al. Eficacitatea de întreținere a divalproexului în prevenirea depresiei bipolare.
Neuropsihofarmacologie
. 2003;28:1374-1382.
Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. Riscul de comutare a polarității dispoziției la hipomanie sau manie la pacienții cu depresie bipolară în timpul studiilor acute și de continuare a venlafaxinei, sertralinei și bupropionului ca adjuvanți ai stabilizatorilor dispoziției.
Am J Psychiatry
. 2006; 163:232-239.
Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, et al. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders.
Psychiatr Serv
. 2003;54:1395-1401.
Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. Tratamentul eficient pe termen scurt al tulburării de anxietate generalizată cu trifluoperazină.
J Clin Psychiatry
. 1986;47:170-174.
Gao K, Muzina D, Gajwani P, Calabrese JR. Eficacitatea antipsihoticelor tipice și atipice pentru simptomele sau tulburările de anxietate primare și comorbide: o revizuire.
J Clin Psychiatry
. 2006;67:1327-1340.
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al. Creșterea cu olanzapină a fluoxetinei pentru tulburarea de anxietate generalizată refractară: un studiu controlat cu placebo.
Biol Psychiatry
. 2006;59:211-215.
Cassano GB, Castrogiovanni P, Mauri M, et al. A multicenter controlled trial in phobic-obsessive psychoneurosis: the effect of chlorimipramine and of its combinations with haloperidol and diazepam.
Prog Neuropsychopharmacol
. 1981;5:129-138.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Adăugarea de haloperidol în tulburarea obsesiv-compulsivă refractară la fluvoxamină: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu sau fără ticuri.
Arch Gen Psychiatry
. 1994;51:302-308.
Saxena S, Wang D, Bystritsky A, et al. Augmentarea cu risperidonă a tratamentului cu SRI pentru tulburarea obsesiv-compulsivă refractară.
J Clin Psychiatry
. 1996;57:303-306.
Tohen M, Vieta E, Calabrese JR, et al. Eficacitatea olanzapinei și a combinației olanzapină-fluoxetină în tratamentul depresiei bipolare.
Arch Gen Psychiatry
. 2003;60:1079-1088.
Calabrese JR, Macfadden W, McCoy R, et al. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo al quetiapinei în depresia bipolară.
Am J Psychiatry
. 2005;162:1351-1360.
Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; pentru Grupul de studiu BOLDER. Quetiapina în tratamentul anxietății la pacienții cu depresie bipolară I sau II: o analiză secundară a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
. J Clin Psychiatry
. 2006;67:355-362.
Shekhar A, Sajdyk TJ, Gehlert DR, et al. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular response.
Ann N Y Acad Sci.
2003;985:308-325.
Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning.
Prog Neurobiol
. 2004;74:301-320.
Vianna MR, Coitinho AS, Izquierdo I. Rolul hipocampusului și al amigdalei în stingerea învățării motivate de frică.
Curr Neurovasc Res
. 2004;1:55-60.
Wedzony K, Machowiak M, Fijal K, et al. Dovezi că stresul condiționat sporește fluxul de dopamină în cortexul prefrontal de șobolan: o căutare a influenței diazepamului și a agoniștilor 5-HT1A.
Synapse.
1996;24:240-247.
Yoshioka M, Matsumoto M, Togshi H, et al. Efectul stresului condiționat de frică asupra eliberării de dopamină în cortexul prefrontal de șobolan.
Neurosci Lett
. 1996;209:201-203.
Ladurelle N, Roques BP, Dauge V. Transferul șobolanilor de la un mediu familial la un mediu nou prelungește creșterea efluxului de dopamină extracelulară indusă de CCK8 în nucleul posterior accumbens.
J Neurosci
. 1995; 15:3118-3127.
Hegarty AA, Vogel WH. Efectul tratamentului cu diazepam acut și cronic asupra modificărilor induse de stres în dopamina corticală la șobolan.
Pharmacol Biochem Behav.
1995;52:771-778.
Dazzi L, Spiga F, Pira L, et al. Inhibarea creșterilor induse de stres sau de medicamente anxiogene în eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal de șobolan prin tratament pe termen lung cu medicamente antidepresive.
J Neurochem
. 2001;76:1212-1220.
Dazzi L, Serra M, Spiga F, et al. Prevenirea creșterii induse de stres a efluxului de dopamină din cortexul frontal al șobolanilor care se mișcă liber prin tratament pe termen lung cu medicamente antidepresive.
Eur Neuropsychopharmacol
. 2001; 11:343-349.
Cancela LM, Basso AM, Martijena ID, et al. Un mecanism dopaminergic este implicat în răspunsul „de tip anxiogen” indus de tratamentul cronic cu amfetamină: un studiu comportamental și neurochimic.
Brain Res.
2001; 909:179-186.
Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T. Efectele medicamentelor antipsihotice tipice și atipice asupra comportamentului de înghețare indus de frica condiționată.
Pharmacol Biochem Behav.
1996;55:195-201.
Ishida-Tokuda K, Ohno Y, Sakamoto H, et al. Evaluarea perospironei (SM-9018), un nou antagonist al receptorilor de serotonină-2 și dopamină-2, și a altor antipsihotice în modelul comportamentului de înghețare indus de stresul fricii condiționate la șobolani.
Jpn J Pharmacol
. 1996;72:119-126.
Cavazzuti E, Bertolini A, Vergoni AV, et al. l-Sulpirida, la o doză mică, non-neuroleptică, previne comportamentul de înghețare indus de stresul fricii condiționate la șobolani.
Psychopharmacology (Berl).
1999;143:20-23.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Imaging endogenous dopamine competition with raclopride in the human brain.
Synapse
. 1994;16:255-262.
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. Imagistica SPECT a eliberării de dopamină striatală după provocarea cu amfetamină.
J Nucl Med
. 1995;36:1182-1190.s