Margil a intrat în Ordinul Franciscan în orașul său natal, Valencia, Spania, la 22 aprilie 1673. După ce a fost hirotonit preot, s-a oferit voluntar pentru misiunile din America nativă și a ajuns la Vera Cruz la 6 iunie 1683. A fost repartizat la colegiul misionar din Santa Cruz, Querétaro, dar în general a fost angajat să ajungă în misiunile din Yucatan, Costa Rica, Nicaragua și mai ales în Guatemala.
A umblat mereu desculț, fără sandale, a postit în fiecare zi din an, nu a folosit niciodată carne sau pește și și-a aplicat fără milă disciplina și alte instrumente de penitență. Dormea foarte puțin, dar își petrecea în rugăciune cea mai mare parte a nopții, precum și timpul alocat pentru siestă.
La 25 iunie 1706, Margil a fost numit primul gardian al noului colegiu misionar ridicat la Guadalupe, Zacatecas. În 1716 a condus un grup de trei părinți și doi frați laici în Texas și a fondat misiunile de Guadalupe printre Nacogdoches, Dolores printre Ays și San Miguel printre Adays. Aceste situri se află în estul Texasului de astăzi și în nordul Louisianei.
Când francezii au distrus aceste misiuni, părintele Margil s-a retras la Rio San Antonio (râul San Antonio). El a rămas în apropierea actualului oraș San Antonio, Texas, timp de mai bine de un an. Acolo a înființat Misiunea San José (Texas) pentru a-i sluji pe indienii Coahuiltecanii.
Apoi s-a întors cu preoții săi la locul fostei sale activități, a restaurat misiunile și și-a acordat atenția coloniștilor francezi din Louisiana. În 1722 a fost ales tutore al colegiului său; la încheierea mandatului său, a reluat activitatea misionară în Mexic. A murit în Mexico City, în Convento Grande de San Francisco.
.