FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mesilatul de dolasetron și metabolitul său activ, hidrodolasetronul (MDL 74,156), sunt antagoniști selectivi ai receptorilor serotoninei 5-HT3 care nu s-au dovedit a avea activitate la alți receptori cunoscuți ai serotoninei și cu afinitate scăzută pentru receptorii dopaminei. Receptorii serotoninei 5-HT3 sunt localizați pe terminalele nervoase ale vagului la periferie și la nivel central, în zona de declanșare a chemoreceptorilor din aria postrema. Se consideră că agenții chimioterapeutici produc greață și vărsături prin eliberarea serotoninei din celulele enterocromafine ale intestinului subțire și că serotonina eliberată activează apoi receptorii 5-HT3 localizați pe eferenții vagali pentru a iniția reflexul de vomă.
S-au observat modificări acute, de obicei reversibile, ale ECG (prelungirea PR și QTc; lărgirea QRS), provocate de mezilatul de dolasetron, la voluntari sănătoși și în studii clinice controlate. Metaboliții activi ai dolasetronului pot bloca canalele de sodiu, o proprietate care nu are legătură cu capacitatea sa de a bloca receptorii 5-HT3. Prelungirea QTc se datorează în principal lărgirii QRS. Dolasetronul pare să prelungească atât timpul de depolarizare, cât și, într-o măsură mai mică, timpul de repolarizare. Magnitudinea și frecvența modificărilor ECG au crescut odată cu doza (legate de concentrațiile plasmatice maxime ale hidrodolasetronului, dar nu ale compusului de bază). Aceste prelungiri ale intervalului ECG au revenit de obicei la valoarea inițială în decurs de 6 până la 8 ore, dar la unii pacienți au fost prezente și la urmărirea de 24 de ore. Administrarea de mesilat de dolasetron are un efect redus sau deloc asupra tensiunii arteriale.
La voluntari sănătoși (N=64), mesilatul de dolasetron în doze intravenoase unice de până la 5 mg/kg nu a produs niciun efect asupra dimensiunii pupilei sau modificări semnificative ale traseelor EEG. Rezultatele testelor neuropsihiatrice au arătat că mezilatul de dolasetron nu a modificat starea de spirit sau concentrarea. Dozele zilnice multiple de dolasetron nu au avut niciun efect asupra tranzitului colonic la om. Mezilatul de dolasetron nu are nici un efect asupra concentrațiilor plasmatice de prolactină.
Farmacocinetică la om
Mesilatul de dolasetron intravenos este rapid eliminat (t½< 10 min) și complet metabolizat în cea mai relevantă specie din punct de vedere clinic, hidrodolasetron.
Reducerea dolasetronului în hidrodolasetron este mediată de o enzimă omniprezentă, carbonil reductaza. Citocromul P-450 (CYP)IID6 este principalul responsabil pentru hidroxilarea ulterioară a hidrodolasetronului, iar atât CYPIIIA cât și flavin monooxigenaza sunt responsabile pentru N-oxidarea hidrodolasetronului.
Hidrodolasetronul se excretă în urină neschimbat (53,0% din doza intravenoasă administrată). Alți metaboliți urinari includ glucuronidele hidroxilate și N-oxidul.
Hidrodolasetronul a apărut rapid în plasmă, cu o concentrație maximă care a apărut la aproximativ 0,6 ore după terminarea tratamentului intravenos și a fost eliminat cu un timp de înjumătățire mediu de 7,3 ore (%CV=24) și un clearance aparent de 9,4 ml/min/kg (%CV=28) la 24 de adulți. Hidrodolasetronul este eliminat pe mai multe căi, inclusiv prin excreție renală și, după metabolizare, în principal prin glucuronidare, și prin hidroxilare. Hidrodolasetronul prezintă o farmacocinetică liniară pe intervalul de doze intravenoase de 50 până la 200 mg și sunt independente de viteza de perfuzie. Dozele mai mici de 50 mg nu au fost studiate. Două treimi din doza administrată se recuperează în urină și o treime în fecale. Hidrodolasetronul este distribuit pe scară largă în organism, cu un volum mediu aparent de distribuție de 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) la adulți.
Sixtreizeci și nouă până la 77% din hidrodolasetron este legat de proteinele plasmatice. Într-un studiu cu dolasetron marcat cu 14C, distribuția radioactivității în celulele sanguine nu a fost extinsă. Legarea hidrodolasetronului la glicoproteina α1-acidă este de aproximativ 50%. Farmacocinetica hidrodolasetronului este liniară și similară la bărbați și femei.
Farmacocinetica hidrodolasetronului, la populațiile speciale și la populațiile țintă de pacienți, în urma administrării intravenoase de ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) , este rezumată în tabelul 1. Farmacocinetica hidrodolasetronului este similară la voluntarii adulți (tineri și vârstnici) sănătoși și la pacienții adulți cu cancer care primesc agenți chimioterapici. Clearance-ul aparent al hidrodolasetronului la pacienții pediatrici și adolescenți este de 1,4 ori până la de două ori mai mare decât la adulți. Clearance-ul aparent al hidrodolasetronului nu este afectat de vârstă la pacienții adulți cu cancer. În urma administrării intravenoase, clearance-ul aparent al hidrodolasetronului rămâne neschimbat în cazul insuficienței hepatice severe și scade cu 47% în cazul insuficienței renale severe. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. PRECAUȚII, Utilizare în scopuri geriatrice) sau la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la pacienți oncologici pediatrici (vârste cuprinse între 3 și 11 ani, N=25; vârste cuprinse între 12 și 17 ani, N=21) cărora li s-a administrat o singură doză de 0,6, 1,2, 1,8 sau 2,4 mg/kg de ANZEMET injectabil pe cale intravenoasă, valorile clearance-ului aparent au fost cele mai mari, iar timpul de înjumătățire a fost cel mai mic la grupa de vârstă cea mai tânără. Pentru grupele de vârstă între 3 și 11 ani și între 12 și 17 ani, toate primind doze cuprinse între 0,6 și 2,4 mg/kg, valorile medii ale clearance-ului aparent sunt de 2 și, respectiv, de 1,3 ori mai mari decât în cazul adulților sănătoși care primesc același interval de doze.
Treizeci și doi de pacienți pediatrici cu cancer, cu vârste cuprinse între 3 și 11 ani (N=19) și între 12 și 17 ani (N=13), au primit 0,6, 1,2 sau 1,8 mg/kg de ANZEMET injectabil (mezilat de dolasetron injectabil) diluat fie cu suc de mere, fie cu suc de mere și struguri și administrat pe cale orală. În acest studiu, clearance-urile aparente medii au fost de 3 ori mai mari în grupul pediatric mai tânăr și de 1,8 ori mai mari în grupul pediatric mai în vârstă decât cele observate la voluntarii adulți sănătoși. În acest spectru de pacienți pediatrici, concentrațiile plasmatice maxime au fost de 0,6 până la 0,7 ori mai mari decât cele observate la adulții sănătoși care au primit doze similare.
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 18 pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 2 și 11 ani) supuși unei intervenții chirurgicale cu anestezie generală și cărora li s-a administrat o singură doză de 1,5 mg de 1.2 mg/kg intravenos de ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) , clearance-ul mediu aparent a fost mai mare (40%) și timpul de înjumătățire terminal mai scurt (36%) pentru hidrodolasetron decât la adulții sănătoși care au primit aceeași doză.
Pentru 12 pacienți pediatrici, cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani, cărora li s-a administrat 1,2 mg/kg de ANZEMET Injection (mezilat de dolasetron injectabil) diluat în suc de mere sau de mere și struguri și administrat pe cale orală, clearance-ul mediu aparent a fost cu 34% mai mare, iar timpul de înjumătățire a fost cu 21% mai scurt decât la adulții sănătoși care au primit aceeași doză.
Tabelul 1. Valori farmacocinetice pentru hidrodolasetronul plasmatic în urma administrării intravenoase de ANZEMET injectabil (mezilat de dolasetron injectabil) *
| . Vârsta (ani) |
Doza | CLapp (ml/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
||
| Voluntari tineri sănătoși (N=24) | 19-40 | 40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Voluntari sănătoși vârstnici (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) | |
| Pacienți cu cancer | ||||||
| Adulți (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ | |
| Adolescenți (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ | |
| Copii (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll | |
| Pacienți pediatrici operați (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) | |
| Pacienți cu insuficiență renală severă (N=12) (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) | |
| Pacienți cu insuficiență hepatică severă (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) | |
| CLapp: clearance aparent t½: timpul de înjumătățire prin eliminare terminală ( ): coeficient de variație în % *: valori medii †: rezultate din studiul cinetic populațional ‡: rezultate din studiul asupra cancerului la adulți (doza=1.8 mg/kg, N=8) §: rezultate de la adolescenți (doza=1,8 mg/kg, N=7) |||: rezultate de la copii (doza=1.8 mg/kg, N=5) |
||||||
Studii clinice
Prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie împotriva cancerului
ANZEMET injectabil (mezilat de dolasetron injectabil) administrat intravenos la o doză de 1.8 mg/kg a dat rezultate similare în prevenirea grețurilor și vărsăturilor ca și ceilalți antagoniști selectivi ai receptorilor selectivi ai serotoninei 5-HT3 studiați ca și comparatori activi. A fost mai eficient decât metoclopramidul. Eficacitatea s-a bazat pe ratele de răspuns complet (0 episoade emetice și fără medicație de salvare).
Cimoterapie pe bază de cisplatin
Un studiu randomizat, dublu-orb, a comparat doze intravenoase unice de ANZEMET injectabil cu metoclopramid la 226 (160 bărbați și 66 femei) pacienți adulți cu cancer care au primit ≥ 80 mg/m2 de cisplatin. ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) în doză de 1,8 mg/kg a fost semnificativ mai eficient decât metoclopramidul în
prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie în acest studiu (tabelul 2).
Tabelul 2. Prevenirea grețurilor și a emeziilor induse de chimioterapia cu cisplatin*
| ANZEMET injectabil (dolasetron mesilat injectabil) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramid㇠| p-valoare | |
| Număr de pacienți | 72 | 69 | |
| Răspunsul Peste 24 de ore | |||
| Răspuns complet§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Punctaj de greață | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Doza ≥ 80 mg/m2 †: Se administrează intravenos ‡: 3 mg/kg în bolus intravenos și 0,5 mg/kg/h intravenos timp de 8 h. §: Fără episoade emetice și fără medicație de salvare. ||: Schimbarea mediană la 24 h față de scorul inițial al grețurilor folosind scala analogică vizuală (VAS): Intervalul de scoruri de la 0=”niciuna” la 100=”greață cât se poate de mare.” |
|||
Un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, a comparat doze intravenoase unice de ANZEMET Injection (injecție de mezilat de dolasetron) cu ondansetron intravenos la 609 (377 bărbați și 232 femei) pacienți adulți bolnavi de cancer care au primit ≥ 70 mg/m2 de cisplatin. S-a demonstrat că o singură doză intravenoasă de 1,8 mg/kg de ANZEMET Injection (injecție de mezilat de dolasetron) a fost echivalentă cu o singură doză intravenoasă de 32 mg de ondansetron (tabelul 3).
Tabelul 3. Prevenirea grețurilor induse de chimioterapie și a emezei din chimioterapia cu cisplatin*
| ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-…valoare | |
| Număr de pacienți | 198 | 206 | |
| Răspuns peste 24 de ore | |||
| Complet Răspuns§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Scorul de greață | 10 | 16 | NS |
| *: Doza ≥ 70 mg/m2 †: Se administrează intravenos ‡: Include 12 pacienți care au primit 3 doze de 0,15 mg/kg de ondansetron intravenos. §: Fără episoade emetice și fără medicație de salvare. ||: Schimbarea mediană la 24 de ore de la scorul de greață de la momentul inițial folosind scala analogică vizuală (VAS): Intervalul de scoruri de la 0=”niciuna” la 100=”greață cât se poate de mare.” |
|||
Un alt studiu randomizat, dublu-orb, a comparat doze intravenoase unice de ANZEMET cu o singură doză intravenoasă de 3 mg de granisetron de 3 mg la 474 (315 bărbați și 159 femei) de pacienți care au primit chimioterapie cu cisplatin ≥ 80 mg/m2.
O singură doză intravenoasă de 1,8 mg/kg de ANZEMET a dat rezultate similare cu cele ale granisetronului.
Chimoterapie pe bază de ciclofosfamidă
Într-un studiu cu ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) la 309 pacienți (96 bărbați și 213 femei) care au primit chimioterapie moderat emetogenă, cum ar fi regimurile pe bază de ciclofosfamidă, o singură doză intravenoasă de 1.8 mg/kg de ANZEMET Injection (dolasetron meziat injectabil) a fost echivalentă cu metoclopramidul administrat sub formă de bolus intravenos de 2 mg/kg urmat de 3 mg/kg pe cale intravenoasă timp de 8 ore. Ratele de răspuns complet au fost de 63% și, respectiv, 52%, p=0,12.
Prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii
ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) administrat intravenos în doză de 12.5 mg cu aproximativ 15 minute înainte de încetarea anesteziei generale echilibrate (barbiturice cu durată scurtă de acțiune, protoxid de azot, narcotice și analgezice și relaxant al mușchilor scheletici) a fost semnificativ mai eficace decât placebo în prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii. Nu s-a observat o eficacitate crescută cu doze mai mari.
Un studiu a comparat doze intravenoase unice de ANZEMET Injection (injecție de mezilat de dolasetron) de 12,5, 25, 50 și 100 mg cu placebo la 635 de paciente chirurgicale supuse unor proceduri laparoscopice. ANZEMET Injection (injecție de mezilat de dolasetron) în doză de 12,5 mg a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo în ceea ce privește răspunsul complet (fără vărsături, fără medicație de salvare) (p=.0003). Ratele de răspuns complet au fost de 50% și, respectiv, 31%.
Un alt studiu a comparat doze intravenoase unice de ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) de 12,5, 25, 50 și 100 mg cu placebo la 1030 (722 femei și 308 bărbați) de pacienți chirurgicali. La femei, doza de 12,5 mg a fost superioară din punct de vedere statistic față de placebo în ceea ce privește răspunsul complet. Ratele de răspuns complet au fost de 50% și, respectiv, 40%. Cu toate acestea, la bărbați, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește răspunsul complet între orice doză de ANZEMET și placebo.
Tratamentul grețurilor și/sau vărsăturilor postoperatorii
Două studii randomizate, dublu-orbite, au comparat doze intravenoase unice de ANZEMET Injection (dolasetron mesilat injectabil) de 12.5, 25, 50 și 100 mg cu placebo la 124 de pacienți de sex masculin și 833 de sex feminin care au fost supuși unei intervenții chirurgicale cu anestezie generală echilibrată și care au prezentat grețuri sau vărsături postoperatorii timpurii care au necesitat tratament antiemetic.
În ambele studii, doza intravenoasă de 12,5 mg de ANZEMET a fost superioară din punct de vedere statistic față de placebo în ceea ce privește răspunsul complet (fără vărsături, fără medicație de scăpare). Nu s-a observat o creștere semnificativă a eficacității cu doze mai mari.
.