Apokyn

Atenționări

Inclus ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”

PRECAUȚII

Reacții adverse grave după administrarea intravenoasă

În urma administrării intravenoase de APOKYN, au apărut reacții adverse grave, inclusiv formarea de trombi și embolie pulmonară din cauza cristalizării intravenoase a apomorfinei. În consecință, APOKYN nu trebuie administrat pe cale intravenoasă.

Greață și vărsături

APOKYN provoacă greață și vărsături severe atunci când este administrat la dozele recomandate. Din această cauză, în studiile clinice interne, 98% dintre toți pacienții au fost premedicați cu trimetobenzamidă, un antiemetic, timp de trei zile înainte de înrolarea în studiu, iar apoi au fost încurajați să continue trimetobenzamida timp de cel puțin 6 săptămâni. Chiar și cu utilizarea concomitentă a trimetobenzamidei în studiile clinice, 31% și 11% dintre pacienții tratați cu APOKYN au avut grețuri și, respectiv, vărsături, iar 3% și 2% dintre pacienți au întrerupt APOKYN din cauza grețurilor și, respectiv, a vărsăturilor. Dintre cei 522 de pacienți tratați, 262 (50%) au întrerupt tratamentul cu trimetobenzamidă în timp ce au continuat tratamentul cu APOKYN. Timpul mediu până la întreruperea tratamentului cu trimetobenzamidă a fost de aproximativ 2 luni (interval: 1 zi până la 33 de luni). Pentru cei 262 de pacienți care au întrerupt trimetobenzamida, 249 de pacienți au continuat apomorfina fără trimetobenzamida pentru o durată de urmărire care a fost în medie de 1 an (interval: de la 0 ani la 3 ani).

Efectul trimetobenzamidei asupra reducerii grețurilor și vărsăturilor în timpul tratamentului cu APOKYN a fost evaluat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la 194 de pacienți. Studiul sugerează că trimetobenzamida reduce incidența grețurilor și vărsăturilor în timpul primelor 4 săptămâni de tratament cu APOKYN (incidența grețurilor și vărsăturilor 43% cu trimetobenzamidă față de 59% cu placebo). Cu toate acestea, pe parcursul perioadei de 12 săptămâni, comparativ cu placebo, pacienții tratați cu trimetobenzamidă au avut o incidență mai mare a somnolenței (19% pentru trimetobenzamidă față de 12% pentru placebo), a amețelii (14% pentru trimetobenzamidă față de 8% pentru placebo) și a căderilor (8% pentru trimetobenzamidă față de 1% pentru placebo). Prin urmare, beneficiul tratamentului cu trimetobenzamidă trebuie să fie pus în balanță cu riscul pentru aceste reacții adverse, iar tratamentul cu trimetobenzamidă trebuie continuat doar atât timp cât este necesar pentru a controla greața și vărsăturile și, în general, nu mai mult de două luni.

Nu a fost studiată capacitatea medicamentelor antiemetice administrate concomitent (altele decât trimetobenzamida). Antiemeticele cu acțiuni antidopaminergice (de ex, haloperidol, clorpromazină, prometazină, proclorperazină, metaclopramidă) au potențialul de a agrava simptomele la pacienții cu boala Parkinson și trebuie evitate.

Adormiri în timpul activităților zilnice și somnolență

Au fost raportate în literatura de specialitate cazuri de pacienți tratați cu injecții subcutanate cu APOKYN care au adormit brusc, fără avertisment prealabil de somnolență, în timp ce erau implicați în activități de viață zilnică. Somnolența este frecvent asociată cu APOKYN și se raportează că adormirea în timp ce este angajată în activitățile vieții de zi cu zi apare întotdeauna într-un context de somnolență preexistentă, chiar dacă pacienții nu prezintă un astfel de istoric. Somnolența a fost raportată la 35% dintre pacienții tratați cu APOKYN și la niciunul dintre pacienții din grupul placebo. Medicii prescriptori trebuie să reevalueze pacienții pentru somnolență sau somnolență, mai ales că unele dintre evenimente apar la mult timp după începerea tratamentului. De asemenea, medicii prescriptori trebuie să fie conștienți de faptul că este posibil ca pacienții să nu recunoască starea de somnolență sau de somnolență până când sunt chestionați direct cu privire la starea de somnolență sau de somnolență în timpul unor activități specifice.

Înainte de inițierea tratamentului cu APOKYN, sfătuiți pacienții cu privire la riscul de somnolență și întrebați-i cu privire la factorii care ar putea crește riscul cu APOKYN, cum ar fi medicamentele sedative concomitente și prezența unor tulburări de somn. Dacă un pacient dezvoltă o somnolență diurnă semnificativă sau adoarme în timpul activităților care necesită o participare activă (de exemplu, conversații, mâncare etc.), APOKYN trebuie în mod normal întrerupt. Dacă se ia decizia de a continua APOKYN, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să evite alte activități potențial periculoase. Nu există informații suficiente pentru a determina dacă reducerea dozei va elimina episoadele de adormire în timp ce sunt implicați în activități ale vieții de zi cu zi.

Sincopă/Hipotensiune arterială/hipotensiune arterială ortostatică

În studiile clinice, aproximativ 2% dintre pacienții tratați cu APOKYN au prezentat sincopă. Agoniștii dopaminei, inclusiv APOKYN, pot determina hipotensiune ortostatică în orice moment, dar mai ales în timpul creșterii dozelor. Pacienții cu boala Parkinson pot avea, de asemenea, o capacitate afectată de a răspunde la o provocare ortostatică. Din aceste motive, pacienții cu boala Parkinson care sunt tratați cu agoniști dopaminergici necesită în mod obișnuit o monitorizare atentă a semnelor și simptomelor de hipotensiune ortostatică, în special în timpul escaladării dozelor, și trebuie să fie informați cu privire la acest risc.

Pacienții supuși titrării cu APOKYN au prezentat o incidență crescută (de la 4% înainte de doză la 18% după doză) de hipotensiune ortostatică sistolică (scădere ≥ 20 mm Hg) atunci când au fost evaluați la diferite momente după administrarea în cabinet. Un număr mic de pacienți au dezvoltat hipotensiune ortostatică sistolică severă (scădere ≥ 30 mm Hg și TA sistolică ≤ 90 mm Hg) după injectarea subcutanată de apomorfină. În studiile clinice cu APOKYN la pacienții cu boală Parkinson avansată, 59 din 550 de pacienți (11%) au prezentat hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială și/sau sincopă. Aceste evenimente au fost considerate grave la 4 pacienți (< 1%) și au dus la retragerea APOKYN la 10 pacienți (2%). Aceste evenimente au apărut atât la administrarea inițială, cât și în timpul tratamentului pe termen lung. Nu se cunoaște dacă hipotensiunea a contribuit sau nu la alte evenimente adverse semnificative observate (de exemplu, căderi). APOKYN determină scăderi legate de doză ale tensiunii arteriale sistolice (SBP) și diastolice (DBP) .

Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși, efectul hipotensiv al APOKYN asupra tensiunii arteriale sistolice și diastolice a fost exacerbat de utilizarea concomitentă de alcool sau de nitroglicerină sublinguală (0,4 mg). Pacienții trebuie să evite alcoolul atunci când utilizează APOKYN . Pacienții care iau APOKYN trebuie să se întindă înainte și după administrarea de nitroglicerină sublinguală. Alte vasodilatatoare și antihipertensive pot crește, de asemenea, efectele hipotensive ale APOKYN. Monitorizați tensiunea arterială pentru hipotensiune arterială și hipotensiune ortostatică la pacienții care iau APOKYN cu medicamente antihipertensive sau vasodilatatoare concomitente .

Căderi

Pacienții cu boala Parkinson (PD) sunt expuși riscului de cădere din cauza instabilității posturale subiacente, a posibilei instabilități autonome și a sincopei cauzate de efectele de scădere a tensiunii arteriale ale medicamentelor utilizate pentru tratarea PD. APOKYN subcutanat ar putea crește riscul de cădere prin scăderea simultană a tensiunii arteriale și modificarea mobilității.

În studiile clinice, 30% dintre pacienți au avut evenimente care ar putea fi considerate în mod rezonabil căderi și aproximativ 5% dintre pacienți au avut căderi considerate grave.

Halucinații/comportament de tip psihotic

În studiile clinice, halucinațiile au fost raportate de 14% dintre pacienții tratați cu APOKYN. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, au apărut halucinații sau confuzie la 10% dintre pacienții tratați cu APOKYN și la 0% dintre pacienții tratați cu placebo. Halucinațiile au dus la întreruperea tratamentului cu APOKYN la 1% dintre pacienți.

Raportările ulterioare introducerii pe piață indică faptul că pacienții pot prezenta modificări noi sau înrăutățiri ale stării mentale și ale comportamentului, care pot fi severe, inclusiv comportament de tip psihotic, după începerea sau creșterea dozei de APOKYN. Alte medicamente prescrise pentru ameliorarea simptomelor bolii Parkinson pot avea efecte similare asupra gândirii și comportamentului. Această gândire și acest comportament anormal pot consta în una sau mai multe manifestări dintr-o varietate de manifestări, inclusiv ideație paranoidă, iluzii, halucinații, confuzie, dezorientare, comportament agresiv, agitație și delir.

Pacienții cu o tulburare psihotică majoră nu trebuie, în mod normal, să fie tratați cu APOKYN din cauza riscului de exacerbare a psihozei. În plus, anumite medicamente utilizate pentru tratarea psihozei pot exacerba simptomele bolii Parkinson și pot scădea eficacitatea APOKYN .

Discinezii

APOKYN poate provoca diskinezie sau poate exacerba diskinezia preexistentă. În studiile clinice, dischinezia sau agravarea dischineziei a fost raportată la 24% dintre pacienți. În total, 2% dintre pacienții tratați cu APOKYN s-au retras din studii din cauza dischineziei.

Controlul impulsurilor/comportamente compulsive

Raportările de caz sugerează că pacienții pot prezenta impulsuri intense de a juca, impulsuri sexuale crescute, impulsuri intense de a cheltui bani în mod necontrolat și alte impulsuri intense și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timp ce iau unul sau mai multe medicamente, inclusiv APOKYN, care cresc tonusul dopaminergic central și care sunt utilizate în general pentru tratamentul bolii Parkinson. În unele cazuri, deși nu în toate, s-a raportat că aceste impulsuri au încetat atunci când doza a fost redusă sau medicamentul a fost întrerupt. Deoarece este posibil ca pacienții să nu recunoască aceste comportamente ca fiind anormale, este important ca medicii prescriptori să îi întrebe în mod specific pe pacienți sau pe aparținătorii acestora cu privire la apariția unor impulsuri noi sau crescute de jocuri de noroc, impulsuri sexuale, cheltuieli necontrolate sau alte impulsuri în timpul tratamentului cu APOKYN. Medicii trebuie să ia în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri în timpul tratamentului cu APOKYN.

Evenimente coronariene

În studiile clinice, 4% dintre pacienții tratați cu APOKYN au prezentat angină pectorală, infarct miocardic, stop cardiac și/sau moarte subită; unele cazuri de angină pectorală și infarct miocardic au apărut în imediata apropiere a administrării APOKYN (în decurs de 2 ore), în timp ce alte cazuri de stop cardiac și moarte subită au fost observate la momente care nu au legătură cu administrarea. S-a demonstrat că APOKYN reduce tensiunea arterială sistolică și diastolică în repaus și poate avea potențialul de a exacerba ischemia coronariană (și cerebrală) la pacienții cu boli cardiovasculare și cerebrovasculare cunoscute. În cazul în care pacienții dezvoltă semne și simptome de ischemie coronariană sau cerebrală, medicii prescriptori trebuie să reevalueze continuarea utilizării APOKYN.

Prelungirea QTc și potențialul pentru efecte proarhitimice

Există o prelungire a intervalului QTc legată de doză după expunerea la apomorfină similară cu cea obținută cu doze terapeutice de APOKYN . Dozele mai mari de 6 mg nu aduc un beneficiu clinic suplimentar și nu sunt recomandate.

Medicamentele care prelungesc intervalul QTc au fost asociate cu torsade de pointes și moarte subită. Relația dintre prelungirea QTc și torsades de pointes este cea mai clară pentru creșterile mai mari (20 msec și mai mari), dar este posibil ca prelungirile QTc mai mici să crească, de asemenea, riscul sau să îl crească la persoanele susceptibile, cum ar fi cele cu hipokaliemie, hipomagneziemie, bradicardie, utilizarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc sau predispoziție genetică (de exemplu, prelungirea congenitală a intervalului QT). Deși în studiile clinice nu au fost observate torsade de pointes în asociere cu utilizarea APOKYN la dozele recomandate, experiența este prea limitată pentru a exclude un risc crescut. Palpitațiile și sincopa pot semnala apariția unui episod de torsades de pointes.

Riscurile și beneficiile tratamentului cu APOKYN trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului cu APOKYN la pacienții cu factori de risc pentru QTc prelungit.

Hiperpirexie și confuzie apărute la retragere

Un complex de simptome care seamănă cu sindromul neuroleptic malign (caracterizat prin temperatură ridicată, rigiditate musculară, alterarea stării de conștiență și instabilitate autonomă), fără altă etiologie evidentă, a fost raportat în asociere cu reducerea rapidă a dozei, retragerea sau modificări ale tratamentului antiparkinsonian.

Hipersensibilitate

Reacțiile de hipersensibilitate/alergice caracterizate prin urticarie, erupții cutanate, prurit și/sau diverse manifestări de angioedem pot apărea din cauza APOKYN sau din cauza excipientului său sulfit. APOKYN conține metabisulfit de sodiu, un sulfit care poate provoca reacții de tip alergic, inclusiv simptome anafilactice și episoade astmatice mai puțin severe sau care pun viața în pericol la anumite persoane sensibile. Prevalența globală a sensibilității la sulfiți în populația generală este necunoscută și probabil scăzută. Sensibilitatea la sulfiți este observată mai frecvent la persoanele astmatice decât la cele neastmatice.

Complicații fibrotice

Cazuri de fibroză retroperitoneală, infiltrate pulmonare, revărsat pleural, îngroșare pleurală și valvulopatie cardiacă au fost raportate la unii pacienți tratați cu agenți dopaminergici derivați din ergot. Deși aceste complicații se pot rezolva atunci când medicamentul este întrerupt, rezolvarea completă nu se produce întotdeauna. Deși se crede că aceste reacții adverse sunt legate de structura ergolinei a acestor agoniști dopaminergici, nu se știe dacă alți agoniști dopaminergici care nu sunt derivați de ergot, cum ar fi APOKYN, pot provoca aceste reacții.

Priapism

APOKYN poate provoca erecții dureroase prelungite la unii pacienți. În studiile clinice, erecțiile dureroase au fost raportate de 3 din 361 de bărbați tratați cu APOKYN, iar un pacient s-a retras din tratamentul cu APOKYN din cauza priapismului. Deși niciun pacient din studiile clinice nu a necesitat intervenție chirurgicală, priapismul sever poate necesita intervenție chirurgicală.

Patologia retinei la șobolanii albino

Într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani al apomorfinei la șobolanul albinos, a fost detectată atrofie retiniană la toate dozele subcutanate testate (până la 0,8 mg/kg/zi sau 2 mg/kg/zi la masculi, respectiv femele; mai puțin decât doza maximă recomandată la om de 20 mg/zi pe baza suprafeței corporale). Atrofia/degenerarea retinei a fost observată la șobolanii albino tratați cu alți agoniști ai dopaminei pentru perioade prelungite (în general, în timpul studiilor de carcinogenitate de 2 ani). Nu au fost observate constatări asupra retinei în cadrul unui studiu de toxicitate subcutanată de 39 de săptămâni al apomorfinei la maimuțe la doze de până la 1,5 mg/kg/zi, o doză similară cu MRHD pe o bază de mg/m2. Semnificația clinică a observației la șobolan nu a fost stabilită, dar nu poate fi neglijată deoarece este posibil să fie implicată perturbarea unui mecanism care este universal prezent la vertebrate (de exemplu, dezlipirea discurilor).

Informații privind consilierea pacientului

Aconsiliați pacientul să citească eticheta aprobată de FDA pentru pacienți (Informații pentru pacient și instrucțiuni de utilizare)

Administrare cu stiloul APOKYN Pen

Instruiți pacienții și persoanele care îi îngrijesc că APOKYN Pen se administrează în mililitri, nu în miligrame.

Informați pacienții și persoanele care îi îngrijesc că este posibil să formeze doza lor obișnuită de APOKYN chiar dacă cartușul poate conține mai puțin decât această cantitate de medicament. În acest caz, aceștia vor primi doar o doză parțială odată cu injecția, iar cantitatea rămasă de injectat va apărea în fereastra de dozare. Pentru a completa doza corectă, pacienții/îngrijitorii vor trebui să „reînarmeze” dispozitivul și să formeze cantitatea corectă din doza rămasă. Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie avertizați asupra faptului că este posibil să nu fi rămas suficient medicament în cartuș pentru a administra o doză completă (de exemplu, pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie îndemnați să țină evidența numărului de doze pe care le-au administrat pentru fiecare cartuș, astfel încât să poată înlocui orice cartuș care are o cantitate insuficientă de medicament rămasă).

Instruiți pacienții să rotească locul de injectare și să respecte o tehnică aseptică adecvată.

Avertisați pacienții că APOKYN este destinat numai pentru injectare subcutanată și nu trebuie administrat pe cale intravenoasă din cauza riscului de complicații grave, cum ar fi formarea de trombi și embolie pulmonară din cauza cristalizării .

Reacții de hipersensibilitate/alergice

Avertisați pacienții că reacția de hipersensibilitate/alergică caracterizată prin urticarie, erupție cutanată, prurit și/sau diverse manifestări de angioedem poate apărea din cauza APOKYN sau a oricăruia dintre excipienții săi, inclusiv a unui sulfit (de ex, metabisulfit de sodiu). Informați pacienții cu sensibilitate la sulfiți că pot prezenta diverse reacții de tip alergic, inclusiv simptome anafilactice și crize astmatice care pun viața în pericol . Informați pacienții care prezintă orice reacție de hipersensibilitate/alergică la APOKYN că nu trebuie să mai ia APOKYN din nou .

Greață și vărsături

Informați pacienții că pot prezenta greață și/sau vărsături severe și că trebuie să înceapă să ia trimetobenzamidă 300 mg pe cale orală de 3 ori pe zi timp de 3 zile înainte de a începe injecțiile cu APOKYN. Informați pacienții că APOKYN administrat cu trimetobenzamidă poate crește riscurile de somnolență, amețeli și căderi. Informați pacienții că furnizorul lor de asistență medicală le va spune când poate fi întreruptă administrarea de trimetobenzamidă .

Căderea bruscă în somn și sedare/somnolență

Alertați pacienții cu privire la potențialele efecte sedative ale APOKYN, inclusiv somnolență și căderea în somn în timp ce sunt implicați în activități ale vieții de zi cu zi. Indicați pacienților să nu conducă o mașină sau să nu se angajeze în alte activități potențial periculoase până când nu au dobândit suficientă experiență cu APOKYN pentru a evalua dacă acesta le afectează sau nu în mod negativ performanțele mentale și/sau motorii. Sfătuiți pacienții că, în cazul în care apare o somnolență crescută sau episoade de adormire în timpul activităților din viața de zi cu zi (de exemplu, vizionarea televizorului, pasager în mașină etc.), aceștia nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la activități potențial periculoase până când nu au contactat medicul lor. Din cauza posibilelor efecte aditive ale consumului de alcool, sfătuiți pacienții să își limiteze consumul de alcool .

Hipotensiune arterială / Hipotensiune arterială ortostatică

Să-i sfătuiască pe pacienți că pot dezvolta hipotensiune arterială posturală (ortostatică) cu sau fără simptome precum amețeli, greață, sincopă și, uneori, transpirație. Hipotensiunea arterială și/sau simptomele ortostatice pot apărea mai frecvent în timpul tratamentului inițial sau cu o creștere a dozei în orice moment (au fost observate cazuri după luni de tratament). Indicați pacienților să se ridice încet după ce s-au așezat sau s-au întins după administrarea APOKYN. Informați pacienții că alcoolul și nitroglicerina (și posibil alte vasodilatatoare și medicamente antihipertensive) pot potența efectul hipotensiv al APOKYN . Instruiți pacienții să se întindă în mod ideal înainte de a lua nitroglicerină sublinguală și să rămână în decubit dorsal și să evite să stea în picioare timp de cel puțin 45 de minute după administrarea nitroglicerinei. Instruiți pacienții care iau APOKYN să evite alcoolul în timpul utilizării APOKYN și de efectele hipotensive crescute ale APOKYN luat împreună cu nitroglicerina sau prin administrarea APOKYN după ingestia de alcool.

Căderi

Avertizați pacienții că pot avea un risc crescut de cădere atunci când utilizează APOKYN .

Halucinații și/sau comportament de tip psihotic

Informați pacienții că pot apărea halucinații sau alte manifestări ale comportamentului de tip psihotic. Spuneți pacienților că dacă au o tulburare psihotică majoră, în mod obișnuit nu trebuie să utilizeze APOKYN din cauza riscului de exacerbare a psihozei. Pacienții cu o tulburare psihotică majoră trebuie, de asemenea, să fie conștienți de faptul că multe tratamente pentru psihoză pot scădea eficacitatea APOKYN .

Discinezie

Informați pacienții că APOKYN poate provoca și/sau exacerba dischineziile preexistente .

Controlul impulsurilor / comportamente compulsive

Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie să fie avertizați cu privire la posibilitatea ca aceștia să experimenteze impulsuri intense de a cheltui bani în mod necontrolat, impulsuri intense de a juca jocuri de noroc, impulsuri sexuale crescute, mâncat compulsiv și/sau alte impulsuri intense și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul tratamentului cu APOKYN .

Evenimente coronariene

Informați pacienții că APOKYN poate provoca evenimente coronariene, inclusiv angină pectorală și infarct miocardic, iar aceste rezultate ar putea fi posibil legate de hipotensiunea arterială semnificativă/hipotensiunea arterială ortostatică .

Prelungirea QTc și potențial de efecte proaritmice

Alertați pacienții că APOKYN poate determina prelungirea QTc și ar putea produce efecte proaritmice care ar putea cauza torsade de pointes și moarte subită. Palpitațiile și sincopa pot semnala apariția unui episod de torsades de pointes .

Hiperpirexie și confuzie emergente de la retragere

Aconsiliați pacienții să contacteze furnizorul de asistență medicală dacă doresc să întrerupă APOKYN sau să reducă doza de APOKYN .

Priapism

Avizati pacienții că APOKYN poate provoca erecții dureroase prelungite și că, dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să solicite imediat asistență medicală .

Reacții la locul de injectare

Informați pacienții că injecțiile cu APOKYN pot avea ca rezultat reacții la locul de injectare, inclusiv vânătăi, granulom și prurit .

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

Carcinogeneză

Studii de carcinogenitate pe viață ale apomorfinei au fost efectuate la șobolani masculi (0,1, 0,3 sau 0,8 mg/kg/zi) și femele (0,3, 0,8 sau 2 mg/kg/zi). Apomorfina a fost administrată prin injecție subcutanată timp de 22 luni, respectiv 23 de luni. La masculi, s-a înregistrat o creștere a tumorilor celulelor Leydig la cea mai mare doză testată, care este mai mică decât MRHD (20 mg) pe bază de mg/m2. Această constatare are o semnificație discutabilă, deoarece mecanismele endocrine despre care se crede că sunt implicate în producerea tumorilor celulelor Leydig la șobolani nu sunt relevante pentru oameni. Nu au fost observate tumori legate de medicament la femele; cea mai mare doză testată este similară cu MRHD pe bază de mg/m2.

Într-un studiu de carcinogenitate de 26 de săptămâni la șoareci transgenici P53-knockout, nu a existat nicio dovadă a potențialului carcinogen atunci când apomorfina a fost administrată prin injecție subcutanată la doze de până la 20 mg/kg/zi (masculi) sau 40 mg/kg/zi (femele).

Mutageneză

Apomorfina a fost mutagena în testele de mutație inversă bacteriană in vitro (Ames) și în testele in vitro pentru limfomul de șoarece tk. Apomorfina a fost clastogenă în testul de aberații cromozomiale in vitro în limfocitele umane și în testul tk in vitro pentru limfomul de șoarece. Apomorfina a fost negativă în testul de micronucleare in vivo la șoareci.

Împiedicarea fertilității

Apomorfina a fost administrată subcutanat la doze de până la 3 mg/kg/zi (aproximativ de 1,5 ori mai mare decât MRHD pe bază de mg/m2) la șobolani masculi și femele înainte și pe parcursul perioadei de împerechere și continuând la femele până în ziua 6 de gestație. Nu au existat dovezi de efecte adverse asupra fertilității sau asupra viabilității fetale timpurii. S-a observat o scădere semnificativă a greutății testiculelor într-un studiu de 39 de săptămâni la maimuța cynomolgus la toate dozele subcutanate testate (0,3, 1 sau 1,5 mg/kg/zi); cea mai mică doză testată este mai mică decât MRHD pe bază de mg/m2.

Într-un studiu publicat privind fertilitatea, apomorfina a fost administrată la șobolani masculi la doze subcutanate de 0,2, 0,8 sau 2 mg/kg înainte și pe parcursul perioadei de împerechere. Fertilitatea a fost redusă la cea mai mare doză testată.

Utilizare la populații specifice

Gestație

Rezumat al riscului

Nu există date adecvate privind riscul de dezvoltare asociat cu utilizarea APOKYN la femeile gravide. În studiile de reproducere la animale, apomorfina a avut efecte adverse asupra dezvoltării la șobolani (creșterea mortalității neonatale) și la iepuri (creșterea incidenței malformațiilor) atunci când a fost administrată în timpul sarcinii la doze relevante din punct de vedere clinic. Aceste doze au fost, de asemenea, asociate cu toxicitate maternă . În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2% până la 4% și, respectiv, 15% până la 20%. Riscul de fond al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată este necunoscut.

Date

Date la animale

Nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării atunci când apomorfina (0,3, 1 sau 3 mg/kg/zi) a fost administrată prin injecție subcutanată la șobolanii gestanți pe toată durata organogenezei; cea mai mare doză testată este de 1,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (MRHD) de 20 mg/zi pe o bază de mg/m2. Administrarea de apomorfină (0,3, 1 sau 3 mg/kg/zi) prin injecție subcutanată la iepuroaice gestante pe tot parcursul organogenezei a dus la o incidență crescută a malformațiilor inimii și/sau ale vaselor mari la dozele medii și mari; la cea mai mare doză testată s-a observat toxicitate maternă. Doza fără efect pentru efectele adverse asupra dezvoltării este mai mică decât MRHD pe o bază de mg/m2.

Apomorfina (0,3, 1 sau 3 mg/kg/zi), administrată prin injecție subcutanată la femele pe toată durata gestației și a lactației, a determinat o creștere a mortalității descendenților la cea mai mare doză testată, care a fost asociată cu toxicitatea maternă. Nu au existat efecte asupra parametrilor de dezvoltare sau asupra performanțelor de reproducere la descendenții supraviețuitori. Doza fără efect pentru toxicitatea asupra dezvoltării (1 mg/kg/zi) este mai mică decât MRHD pe o bază de mg/m2.

Lactație

Rezumat al riscului

Nu există date privind prezența apomorfinei în laptele uman, efectele apomorfinei asupra sugarului alăptat sau efectele apomorfinei asupra producției de lapte. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de APOKYN și cu orice efecte adverse potențiale ale APOKYN sau ale afecțiunii subiacente a mamei asupra sugarului alăptat la sân.

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.

Utilizare geriatrică

În programul de dezvoltare clinică a APOKYN, au existat 239 de pacienți cu vârsta sub 65 de ani tratați cu APOKYN și 311 pacienți care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult. Confuzia și halucinațiile au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Reacțiile adverse grave (evenimente care pun viața în pericol sau evenimente care au dus la spitalizare și/sau la creșterea dizabilității) au fost, de asemenea, mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și mai în vârstă au avut o probabilitate mai mare de a cădea (suferind leziuni osoase și articulare), de a avea evenimente cardiovasculare, de a dezvolta tulburări respiratorii și de a avea evenimente gastrointestinale. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste au fost, de asemenea, mai susceptibili de a întrerupe tratamentul cu APOKYN ca urmare a uneia sau mai multor reacții adverse.

Insuficiență renală

Doza inițială de APOKYN trebuie redusă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată deoarece concentrația și expunerea (Cmax și ASC) sunt crescute la acești pacienți. Nu au fost efectuate studii la subiecții cu insuficiență renală severă.

Insuficiență hepatică

Cu precauție la administrarea APOKYN la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată din cauza creșterii Cmax și ASC la acești pacienți. Monitorizați îndeaproape pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Nu au fost efectuate studii la subiecții cu insuficiență hepatică severă.

.