Atenționări
Inclusă ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”
PRECAUȚII
Mielosupresie
Clorhidratul de bendeamustină a determinat mielosupresie severă (gradul 3-4) la 98% dintre pacienții din cele două studii NHL (vezi tabelul 4).Trei pacienți (2%) au decedat din cauza reacțiilor adverse legate de mielosupresie; câte unul din cauza sepsisului neutropenic, hemoragie alveolară difuză cu trombocitopenie de gradul 3 și pneumonie de la o infecție oportunistă (CMV).
BENDEKA provoacă mielosupresie. Monitorizați frecvent hemoleucograma completă, inclusiv leucocitele, trombocitele, hemoglobina (Hgb) șineutrofilele. În studiile clinice, hemogramele au fost monitorizate inițial în fiecare săptămână. Nadirurile hematologice au apărutpreponderent în a treia săptămână de tratament. Mielosupresia poate necesita întârzieri ale dozei și/sau reduceri ulterioare ale dozei dacă recuperarea la valorile recomandate nu a avut loc până în prima zi a următorului ciclu programat. Înainte de inițierea următorului ciclu de tratament, CNA trebuie să fie ≥ 1 x 109/L, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75 x 109/L.
Reacții cutanate
Reacții cutanate fatale și grave au fost raportate cu tratamentul cu clorhidrat de bendamustină injectabil în studiile clinice și în rapoartele de siguranță postcomercializare, inclusiv reacții cutanate toxice , exantem bulos și erupții cutanate. Evenimentele au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină injectabil a fost administrat ca agent unic și în asociere cu alți agenți anticanceroși sau cu alopurinol.
Dacă apar reacții cutanate, acestea pot fi progresive și pot crește în severitate odată cu continuarea tratamentului. Monitorizați îndeaproape pacienții cu reacții cutanate. Dacă reacțiile cutanate sunt severe sau progresive, suspendați sau întrerupeți BENDEKA.
Hepatotoxicitate
Au fost raportate cazuri fatale și grave de leziuni hepatice cu clorhidrat de bendamustină injectabil. Tratamentul combinat,boala progresivă sau reactivarea hepatitei B au fost factori de confuzie la unii pacienți .Majoritatea cazurilor au fost raportate în primele trei luni de la începerea tratamentului. Monitorizați testele chimice hepatice înainte și în timpul tratamentului cuBENDEKA.
Alte afecțiuni maligne
Există raportări de boli pre-maligne și maligne care s-au dezvoltat la pacienții care au fost tratați cu clorhidrat de bendamustină, inclusiv sindrom mielodisplazic, tulburări mieloproliferative, leucemie mieloidă acută și carcinom bronșic. Asocierea cu tratamentul cu clorhidrat de bendamustină nu a fost determinată.
Leziuni prin extravazare
Au fost raportate extravazări ale clorhidratului de bendamustină după punerea pe piață, care au dus la spitalizări din cauza eritemului, umflăturilor marcate și durerii. Asigurați un bun acces venos înainte de începerea perfuziei medicamentului și monitorizați locul perfuziei intravenoase pentru roșeață,umflătură, durere, infecție și necroză în timpul și după administrarea BENDEKA.
Toxicitate embrio-fetală
Pe baza rezultatelor studiilor de reproducere la animale și a mecanismului de acțiune al medicamentului, BENDEKA poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate. Dozele unice intraperitoneale de bendamustină (care se apropiau de doza maximă recomandată la om pe baza suprafeței corporale) administrate șoarecilor și șobolanilor gestanți în timpul organogenezei au provocat rezultate adverse în dezvoltare,inclusiv o creștere a resorbțiilor, malformații scheletice și viscerale și scăderea greutății corporale fetale. Avertizați femeile gravide de riscul potențial pentru făt. Sfătuiți femelele cu potențial reproductiv să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentuluicu BENDEKA și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză. Sfătuiți bărbații cu partenere de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizezeun mijloc eficient de contracepție în timpul tratamentului cu BENDEKA și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.
Toxicologie nonclinică
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Bendamustina a fost carcinogenă la șoareci. După injecții intraperitoneale la 37,5 mg/m2/zi (cea mai mică doză testată, de aproximativ 0,3 ori doza maximă recomandată la om ) și 75 mg/m2/zi (de aproximativ 0,6 ori doza maximă recomandată la om) timp de 4 zile,s-au produs sarcoame peritoneale la șoarecii femele AB/Jena. Administrarea orală la 187,5 mg/m2/zi (singura doză testată,de aproximativ 1,6 ori mai mare decât MRHD) timp de 4 zile a indus carcinoame mamare și adenoame pulmonare.
Bendamustina este un agent mutagen și clastogen. Într-un test de mutație inversă bacteriană (testul Ames), s-a demonstrat că bendamustina crește frecvența de reversie în absența și în prezența activării metabolice. Bendamustina a fost clastogenă în limfocitele umane invitro și în celulele măduvei osoase de șobolan in vivo (creșterea numărului de eritrocite policromatice micronucleate) de la 37,5 mg/m2, (cea mai mică doză testată, de aproximativ 0,3 ori mai mare decât MRHD).
Bendamustina a indus anomalii morfologice în spermatozoizii la șoareci. După injectarea în vena cozii a bendamustinei la 120 mg/m2 sau a unui martor salin în zilele 1 și 2 pentru un total de 3 săptămâni, numărul de spermatozoizi cu anomalii morfologice a fost cu 16%mai mare în grupul tratat cu bendamustină, comparativ cu grupul de control salin.
Utilizare la populații specifice
Femeie
Rezumat al riscurilor
În studiile de reproducere la animale, administrarea intraperitoneală de bendamustină la șoareci și șobolani gestanți în timpul organogenezei la doze de 0,6 până la 1,8 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (MRHD) a avut ca rezultat mortalitate embrio-fetală și/sau infantilă, anomalii structurale și modificări ale creșterii (vezi Date). Nu există date disponibile privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la femeile gravide pentru a evalua un risc asociat medicamentului de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate adverse materne sau fetale. Aconsiliați femeile gravide cu privire la riscul potențial pentru făt.
Riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată este necunoscut. Toate sarcinile au un risc de fond de malformații congenitale, pierderi sau alte rezultate adverse. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și avort spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2-4% și, respectiv, 15-20%.
Date
Date la animale
Clorhidratul de bendamustină a fost administrat intraperitoneal o singură dată la șoareci de 210 mg/m2 (aproximativ 1.8 ori mai mare decât MRHD)în timpul organogenezei și a provocat o creștere a resorbțiilor, a malformațiilor scheletice și viscerale (exencefalie, palate despicate, accesorii și deformări ale coloanei vertebrale) și scăderea greutății corporale fetale. Această doză nu a părut a fi toxică din punct de vedere matern și nu au fost evaluate doze mai mici. Administrarea intraperitoneală repetată de clorhidrat de bendamustină la șoareci în zilele de gestație 7-11 a dus la o creștere a resorbțiilor de la 75 mg/m2 (de aproximativ 0,6 ori mai mare decât MRHD) și la o creștere a anomaliilor de la 112,5 mg/m2 (de aproximativ 0,9 ori mai mare decât MRHD), similare celor observate după o singură administrare intraperitoneală.
Clorhidratul de bendamustină a fost administrat intraperitoneal o singură dată la șobolani de la 120 mg/m2 (aproximativ MRHD) în zilele de gestație 4, 7, 9, 11 sau 13 și a provocat letalitate embrionară și fetală, după cum indică o creștere a resorbțiilor și o scădere a numărului de fetuși vii. La șobolanii cărora li s-a administrat doza s-a observat o creștere semnificativă a malformațiilor externe (efect asupra cozii, capului și hernierea organelor externe ) și interne (hidronefroză șihidrocefalie).
Lactație
Rezumat al riscurilor
Nu există date privind prezența clorhidratului de bendamustină sau a metaboliților săi în laptele uman sau animal, efectele asupra copilului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la copilul alăptat, sfătuițipacienții că nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu BENDEKA și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză.
Femeile și bărbații cu potențial reproductiv
BENDEKA poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la o femeie gravidă .
Testarea gravidității
Se recomandă testarea gravidității pentru femeile cu potențial reproductiv înainte de inițierea tratamentului cu BENDEKA .
Contracepție
Femei
BENDEKA poate provoca leziuni embrio-fetale atunci când se administrează femeilor gravide . Sfătuițipacientele de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu BENDEKA și timp de 6 luni după doza finală.
Bărbați
Pe baza constatărilor privind genotoxicitatea, sfătuiți bărbații cu partenere de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpultratamentului cu BENDEKA și timp de cel puțin 3 luni după doza finală .
Infertilitate
Bărbați
Pe baza constatărilor din studiile clinice, BENDEKA poate afecta fertilitatea masculină. La pacienții de sex masculin tratați cu agenți alchilanți, în special în asociere cu alte medicamente, au fost raportate tulburări de spermatogeneză, azoospermie și aplasie germinală totală. În unele cazuri, spermatogeneza poate reveni la pacienții aflați în remisiune, dar acest lucru poate să apară numai la câțiva ani după ce a fost întreruptă chimioterapia intensivă. Consiliați pacienții cu privire la riscul potențial pentru capacitățile lor de reproducere.
Bazat pe rezultatele studiilor la animale, BENDEKA poate afecta fertilitatea masculină datorită unei creșteri a numărului de spermatozoizi morfologic anormali. Efectele pe termen lung ale BENDEKA asupra fertilității masculine, inclusiv reversibilitatea efectelor adverse, nu au fost studiate (vezi secțiunea Toxicologie nonclinică].
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.
Siguranța, farmacocinetica și eficacitatea au fost evaluate într-un singur studiu deschis (NCT01088984) la pacienți cu vârste cuprinse între 1 și 19 ani cu leucemie acută recurentă sau refractară, incluzând 27 de pacienți cu leucemie limfocitară acută (LLA) și 16 pacienți cu leucemie acutemieloidă (LMA). Clorhidratul de bendamustină a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute în zilele 1 și 2din fiecare ciclu de 21 de zile. Nu a existat niciun răspuns la tratament (CR+ CRp) la niciun pacient. Profilul de siguranță la acești pacienți a fost în concordanță cu cel observat la adulți și nu au fost identificate noi semnale de siguranță.
Farmacocinetica bendamustinei la 43 de pacienți, cu vârste cuprinse între 1 și 19 ani (vârsta mediană de 10 ani) s-a încadrat în intervalul valorilor observate anterior la adulți cărora li s-a administrat aceeași doză, pe baza suprafeței corporale.
Utilizare în geriatrie
Nu au fost observate diferențe generale de siguranță între pacienții cu vârsta ≥65 de ani și pacienții mai tineri. Eficacitatea a fost mai scăzută la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste cu LLC care au primit clorhidrat de bendamustină, pe baza unei rate globale de răspuns de 47% pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste și70% pentru pacienții mai tineri. Supraviețuirea fără progresie a fost, de asemenea, mai lungă la pacienții mai tineri cu LLC care au primit bendamustină (19 lunivs. 12 luni). Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește eficacitatea la pacienții cu limfom non-Hodgkin între pacienții geriatrici și pacienții mai tineri.
Insuficiență renală
Nu utilizați BENDEKA la pacienții cu clearance-ul creatininei (CLcr) < 30 ml/min .
Deficiență hepatică
Nu utilizați BENDEKA la pacienții cu AST sau ALT 2,5-10 × limita superioară a limitei normale (LSN) și bilirubină totală 1,5-3 × LSN, sau bilirubină totală > 3 × LSN .
.