Sistemul nervosEdit
Se știe că expunerea prenatală a BaP la șobolani afectează învățarea și memoria în modelele de rozătoare. S-a demonstrat că șobolanii gravide care consumă BaP afectează negativ funcția cerebrală la sfârșitul vieții urmașilor lor. Într-un moment în care sinapsele se formează pentru prima dată și își ajustează puterea în funcție de activitate, BaP a diminuat activitatea celulelor nervoase dependente de receptorul NMDA, măsurată ca expresie ARNm a subunității receptorului NMDA NR2B.
Sistemul imunitarEdit
BaP are un efect asupra numărului de celule albe din sânge, împiedicând unele dintre ele să se diferențieze în macrofage, prima linie de apărare a organismului pentru combaterea infecțiilor. În 2016, mecanismul molecular a fost descoperit ca fiind o afectare a integrității raftului lipidic al membranei macrofagelor prin scăderea colesterolului membranar cu 25%. Acest lucru înseamnă că mai puțini imunoreceptori CD32 (un membru al familiei de imunoreceptori Fc) ar putea să se lege de IgG și să transforme globul alb în macrofag. Prin urmare, membranele macrofagelor devin sensibile la infecțiile bacteriene.
Sistemul reproducătorEdit
În experimentele cu șobolani masculi, s-a demonstrat că expunerea subcronică la BaP inhalat reduce în general funcția testiculelor și a epididimului, cu o producție mai mică de steroizi sexuali/testosteron și de spermatozoizi.
CarcinogenitateEdit
Metaboliții BaP-ului sunt mutageni și foarte cancerigeni, fiind clasificat de IARC ca agent cancerigen din grupa 1. Chemical agents and related occupations, Volume 10, A review of Human Carcinogens, IARC Monographs, Lyon France 2009
În iunie 2016, BaP a fost adăugat, sub denumirea de benzochrysene, în Lista substanțelor candidate la autorizare REACH care prezintă motive de îngrijorare deosebită.
Numeroase studii realizate începând cu anii 1970 au documentat legături între BaP și cancere. A fost mai dificil să se stabilească o legătură între cancere și surse specifice de BaP, în special la om, și a fost dificil să se cuantifice riscurile reprezentate de diferite metode de expunere (inhalare sau ingestie). În 2005 a fost descrisă o legătură între deficiența de vitamina A și emfizemul la fumători, care se datorează BaP, care induce deficiența de vitamina A la șobolani.
Un studiu din 1996 a furnizat dovezi moleculare care leagă componentele din fumul de tutun de cancerul pulmonar. S-a demonstrat că BaP provoacă leziuni genetice în celulele pulmonare identice cu leziunile observate în ADN-ul celor mai multe tumori pulmonare maligne.
Consumul regulat de carne gătită a fost asociat din punct de vedere epidemiologic cu niveluri crescute de cancer de colon (deși acest lucru în sine nu dovedește carcinogenitatea),Un studiu NCI din 2005 a constatat că un risc crescut de adenoame colorectale a fost asociat cu aportul de BaP, și mai puternic cu aportul de BaP din toate alimentele. Cu toate acestea, alimentele în sine nu sunt neapărat cancerigene, chiar dacă conțin urme de substanțe cancerigene, deoarece tractul gastrointestinal se protejează împotriva carcinoamelor prin eliminarea continuă a stratului său exterior. În plus, enzimele de detoxifiere, cum ar fi citocromii P450, au o activitate crescută în intestin pentru a se proteja de toxinele de origine alimentară. Astfel, în majoritatea cazurilor, cantități mici de BaP sunt metabolizate înainte de a fi trecute în sânge. Plămânii nu sunt protejați în niciunul dintre aceste moduri.
Enzimele de detoxifiere citocromul P450 1A1 (CYP1A1) și citocromul P450 1B1 (CYP1B1) sunt ambele protectoare și necesare pentru toxicitatea benzopirenului. Experimentele cu tulpini de șoareci modificați pentru a elimina (knock-out) CYP1A1 și CYP1B1 arată că CYP1A1 acționează în primul rând pentru a proteja mamiferele de doze mici de BaP și că eliminarea acestei protecții acumulează concentrații mari de BaP. Cu excepția cazului în care CYP1B1 este, de asemenea, eliminat, toxicitatea rezultă din bioactivarea BaP în benzopiren -7,8-dihidrodiol-9,10-epoxid, compusul toxic final.
Interacțiune cu ADNEdit
Propriu-zis, BaP este un procarcinogen, ceea ce înseamnă că mecanismul său de carcinogeneză depinde de metabolizarea sa enzimatică în epoxid de diol BaP. Acesta se intercalează în ADN, iar epoxidul electrofilic este atacat de bazele nucleofile de guanină, formând un produs de aducere voluminos de guanină.
Studii de structură prin cristalografie cu raze X și rezonanță magnetică nucleară au arătat modul în care această legare denaturează ADN-ul prin confundarea structurii dublu-helicoidale a ADN-ului. Acest lucru perturbă procesul normal de copiere a ADN-ului și provoacă mutații, ceea ce explică apariția cancerului după expunere. Acest mecanism de acțiune este similar cu cel al aflatoxinei care se leagă de poziția N7 a guaninei.
Există indicii că epoxidul de benzopiren diol vizează în mod specific gena protectoare p53. Această genă este un factor de transcripție care reglează ciclul celular și, prin urmare, funcționează ca un supresor de tumori. Prin inducerea transversiilor de la G (guanină) la T (timidină) în punctele fierbinți de transversie din p53, există probabilitatea ca epoxidul de benzopiren diol să inactiveze capacitatea de suprimare a tumorilor în anumite celule, ceea ce duce la apariția cancerului.
Benzopiren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxidul este produsul cancerigen a trei reacții enzimatice:
- Benzopirenul este mai întâi oxidat de citocromul P450 1A1 pentru a forma o varietate de produse, inclusiv (+)benzopiren-7,8-epoxidul.
- Acest produs este metabolizat de către hidrolaza epoxidică, deschizând inelul epoxidic pentru a obține (-)benzopiren-7,8-dihidrodiol.
- Cancerigenul final se formează după o altă reacție cu citocromul P450 1A1 pentru a obține (+)benzopiren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxid. Acest epoxid de diol este cel care se leagă covalent de ADN.
BaP induce citocromul P4501A1 (CYP1A1) prin legarea la AHR (receptorul de hidrocarburi arilice) din citosol. În urma legării, receptorul transformat se translocă în nucleu, unde se dimerizează cu ARNT (translocatorul nuclear al receptorului de hidrocarburi arilice) și apoi se leagă de elementele de răspuns la xenobiotice (XRE) din ADN situate în amonte de anumite gene. Acest proces crește transcrierea anumitor gene, în special a CYP1A1, urmată de creșterea producției de proteine CYP1A1. Acest proces este similar cu inducerea CYP1A1 de către anumiți bifenili policlorurați și dioxine. Se pare că activitatea CYP1A1 în mucoasa intestinală împiedică pătrunderea unor cantități importante de benzopiren ingerat în sângele portal și în circulația sistemică. Expresia intestinală, dar nu și cea hepatică, a CYP1A1 depinde de receptorul de tip TOLL 2 (TLR2), care este un receptor eucariot pentru structurile de suprafață bacteriene, cum ar fi acidul lipoteichoic.
Mai mult, s-a constatat că BaP activează un transpozon, LINE1, la om.
.