Atracurium.
Atracurium, un relaxant muscular de durată intermediară, este metabolizat de esteri nespecifici și se descompune spontan prin degradare Hofmann. Ambele procese sunt sensibile la pH și temperatură. În condiții fiziologice, descompunerea atracuriului se face în principal prin hidroliza esterilor; eliminarea Hofmann joacă un rol minor. Butirilcolinesterazele deficitare sau anormale au un efect redus sau inexistent asupra degradării atracuriului. Alți cercetători și eu am studiat efectele atât ale vârstei, cât și ale anestezicelor puternice inhalate asupra relațiilor doză-răspuns ale atracuriumului la sugari, copii și adolescenți.80-84 Pe baza greutății (μg/kg), ED95 pentru atracurium a fost similară la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 luni și la adolescenți, în timp ce copiii au avut un necesar de doză mai mare. Pe baza suprafeței (μg/m2), ED95 pentru atracurium a fost similară la copii și adolescenți, iar ED95 (mg/m2) pentru atracurium la sugari a fost mult mai mică. La doze echipotente (1 × ED95), durata efectului (timpul de la injectare până la o recuperare de 95%) a fost de 23 de minute la sugari și de 29 de minute la copii și adolescenți, comparativ cu 44 de minute la adulți. Timpul de la injectare până la T25 (adică 25% transmisie neuromusculară) a fost de 10 minute la sugari, 15 minute la copii și adolescenți și 16 minute la adulți. La T25, sunt necesare doze suplimentare pentru a menține relaxarea în vederea intervenției chirurgicale. La multiplii mai mari ai ED95, durata efectului este mai lungă, dar timpii de la T5 la T25 sunt aceiași. Durata mai scurtă a efectului la sugari poate reprezenta o diferență în farmacocinetică. Farmacocinetica atracuriului diferă la sugari, copii și adulți. Volumul de distribuție este mai mare și timpul de înjumătățire prin eliminare este aparent mai scurt la sugari decât la copii sau adulți. Din aceste motive, clearance-ul la sugari este mai rapid.
Brandom et al80 au utilizat o perfuzie continuă de atracuriu diluat (200 μg/ml) după o perfuzie în bolus pentru a menține blocada neuromusculară la 95% ± 5%. Pentru ca acest grad de blocaj în stare de echilibru să fie menținut, a fost nevoie de 8 până la 10 μg/kg/min cu protoxid de azot, tiopental și anestezie narcotică după un bolus inițial. Nu s-a observat nicio acumulare în cazul perfuziei prelungite; recuperarea transmiterii neuromusculare a fost promptă. Recuperarea transmisiei neuromusculare de la același grad de blocaj a fost similară cu toate cele trei anestezice. Din aceste date poate fi estimată eliminarea atracuriului. La starea de echilibru, rata de perfuzie (Iss) este egală cu rata de eliminare (Rss) a atracuriului. Eliminarea este direct legată de clearance și de CPss 95. La copii, în timpul așa-numitei anestezii echilibrate, CPss 95 este de aproximativ 2 μg/ml. Cerințele de perfuzie de atracuriu la copii în timpul anesteziei cu protoxid de azot și narcotice pot fi comparate cu cele observate la mai multe grupe de vârstă ale adulților în timpul unor administrări anestezice similare. d’Hollander et al85 au observat că, la pacienții cu vârste cuprinse între 16 și 85 de ani, rata de perfuzie de atracuriu în stare de echilibru a fost în medie de 14,4 mg/m2/h; aceasta corespunde la 240 mg/m2/min. Această valoare este similară cu cea de 226 mg/m2/min observată de mine. Atracurium nu depinde de rinichi sau de ficat pentru eliminare, deoarece este biodegradat prin eliminare Hofmann și hidroliză de ester. Cu toate acestea, compusul părinte și metaboliții săi se găsesc în mod normal în bilă și urină.86 Deoarece atracuriul nu depinde de rinichi pentru excreție, timpul de înjumătățire prin eliminare și durata de acțiune nu sunt prelungite la pacienții cu insuficiență renală (a se vedea tabelul 115-10).87-89 Fahey et al87 nu au constatat nicio modificare a cineticii sau a duratei de acțiune și a ratei de recuperare a atracuriului la acești pacienți. Hunter, Jones și Utting88 nu au constatat, de asemenea, nicio diferență în ceea ce privește durata de acțiune.
Atracurțiul este un amestec de 10 izomeri optici și geometrici.90 Izomerul optic R-R91 în configurație cis-cis, cisatracuriu, este de aproximativ 1,5 ori mai puternic decât atracuriul și nu eliberează histamină la doze mari.92 Se pare că cisatracuriul este degradat în principal prin eliminare Hofmann, degradare chimică dependentă de pH, cu formarea inițială de laudanosină și de un acrilat monocatar. Esterazele plasmatice hidrolizează acrilatul monoquaternar la un alcool monoquaternar; o eliminare Hofmann ulterioară poate forma o altă moleculă de laudanosină. Insuficiența renală sau afecțiunile hepatice au un efect minim asupra farmacodinamicii cisatracuriului. 24, 93 Deoarece cisatracuriul este mai puternic decât atracuriul, se acumulează mai puțină laudanosină la pacienți după un bolus de perfuzie prelungită. Dhonneur et al94 au perfuzat cisatracuriu timp de o jumătate până la 8 zile la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Clearance-ul cisatracuriului a fost puțin diferit de cel observat la pacienții sănătoși, iar concentrațiile plasmatice de laudanosină au fost mai mici de 1200 ng/ml. Reich et al95 au perfuzat cisatracuriu la sugari după o intervenție chirurgicală cardiacă congenitală. Clearance-ul cisatracuriului a fost ridicat, iar durata blocadei reziduale a fost scăzută. Concentrațiile plasmatice de laudanosină au fost mai mici de 2000 ng/ml.
Laudanosina este principalul produs final al degradării atracuriului.84, 96 Subprodusele metabolismului atracuriului nu au efect de blocare neuromusculară și sunt excretate de ficat și rinichi.86, 97 Laudanosina se acumulează la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, iar concentrația sa serică rămâne ridicată pentru o perioadă prelungită.98 În doze mari, s-a demonstrat că laudanosina provoacă stimularea sistemului nervos central la câini și iepuri91 , dar nu și la pisici.99 De asemenea, crește concentrația alveolară minimă (MAC) a halotanului la iepuri,100 iar la câini provoacă modificări electroencefalografice de excitare în timpul anesteziei cu halotan.101 Efectele adverse observate cu acumularea laudanosinei pot fi atribuite parțial unei interacțiuni cu receptorii nicotinici neuronali (de exemplu, receptorii α4β2 și α3β4).102 Importanța clinică a laudanosinei la pacienții cu insuficiență renală, în special după doze repetate de atracurium, nu a fost determinată. Cu toate acestea, atracurium a fost perfuzat la pacienți timp de 22 până la 106 ore, fără efecte adverse. 97
.