Black cohosh (Cimicifuga racemosa) este o alternativă non-estrogenică la terapia de substituție hormonală

Terapia de substituție hormonală (HRT) este încă cel mai eficient tratament al simptomelor menopauzei, oferind, de asemenea, un anumit ajutor în prevenirea osteoporozei. Cu toate acestea, efectele secundare fastidioase sau grave limitează utilizarea sa. S-a demonstrat, de exemplu, că HRT crește cancerul mamar, iar în cadrul studiului Women’s Health Initiative (WHI), administrarea unei combinații de estrogeni conjugați cu acetat de medroxiprogesteron timp de peste 8 ani a dus la o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare letale , ceea ce a dus la întreruperea prematură a acestuia. Astfel de evenimente apar, de fapt, numai atunci când HRT este începută târziu în postmenopauză, în timp ce poate, de fapt, să protejeze împotriva bolilor cardiovasculare atunci când este începută imediat la debutul menopauzei .

Femeile caută înlocuitori HRT pentru a ameliora suferințele climacteriene, în special bufeurile. Produsele ideale nu ar trebui să fie estrogenice în uter și în glanda mamară și să mărească coagularea sângelui. Remediile pe bază de plante sunt din ce în ce mai mult recunoscute ca o alternativă la hormoni, iar medicii și pacientele sunt dispuși să le folosească. Există, de asemenea, dovezi clinice că anumite produse medicinale pe bază de plante pot exercita efecte pozitive în unele dintre afecțiunile tipice perioadei de menopauză.

Femeile din Orientul Îndepărtat Asiatic, care consumă în mod tradițional cantități mari de soia, dezvoltă cancer mamar mai puțin frecvent decât femeile caucaziene: totuși, atunci când femeile japoneze emigrează în SUA și își schimbă obiceiurile alimentare, copiii lor de sex feminin dezvoltă cancere mamare la frecvențe observate în populația caucaziană. Acest lucru a generat convingerea că soia, posibil datorită izoflavonilor estrogeni pe care îi conține, ar putea preveni cancerul mamar. De fapt, la șobolanii adulți, o reducere cu peste 50 % a cancerelor mamare induse de 7,12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) a fost obținută de izoflavona genisteină, dar numai atunci când izoflavona din soia a fost administrată în perioada peripuberală . Autorii acestor studii au sugerat că evenimentele timpurii sunt cruciale pentru protecția împotriva cancerului, iar acest lucru a fost confirmat în alte câteva studii care au elucidat, de asemenea, mecanismele moleculare subiacente . În prezent, există tot mai multe dovezi că acest lucru se aplică și la oameni: De fapt, studii recente au arătat că fetele japoneze care au migrat după pubertate în SUA au dezvoltat semnificativ mai puține carcinoame mamare decât cele care au plecat în SUA înainte de pubertate sau decât omologii lor caucazieni .

Preparatele din soia sau trifoi roșu care conțin izoflavone estrogenice au fost intens cercetate, dar în majoritatea studiilor clinice dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate folosind dozele zilnice recomandate de 50 mg de izoflavone, aceste produse nu au avut efecte semnificative asupra afecțiunilor climacterice și nu au putut fi observate efecte de protecție osoasă . La această doză, izoflavonele nu au exercitat niciun efect asupra glandei mamare și a uterului; pe de altă parte, cantități de 3-4 ori mai mari decât doza zilnică recomandată, utilizate adesea de femei în speranța de a obține o eficacitate mai bună, pot exercita efecte estrogenice nedorite.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

Tratamentul non-hormonal cu remedii naturale poate fi o opțiune, iar Cimicifuga racemosa (CR; sinonim: Actaea racemosa) este probabil cea mai promițătoare alternativă disponibilă. Eficacitatea și siguranța sa clinică în simptomele climacterice au fost evaluate în mai multe studii cu rezultate în principal pozitive. În mod tradițional, CR a fost folosită de indienii americani indigeni pentru dureri musculare și articulare, nevralgii, artrită reumatoidă, crampe menstruale și afecțiuni ginecologice mai generale. CR este originară din SUA, iar în prezent este cultivată în mod sistematic în Europa. Extractele de CR sunt comercializate din 1956 în Germania, iar cunoștințele științifice despre acest medicament pe bază de plante au fost rezumate în mai multe monografii, printre care și, în mod proeminent, monografia ESCOP , ceea ce a dus la publicarea monografiei comunitare pe bază de plante medicinale privind Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma de către Comitetul pentru medicamente din plante al EMA . Preparatele de pe piața suplimentelor alimentare care conțin specii asiatice de Cimicifuga, care nu au fost niciodată testate clinic și care pot conține compuși foarte diferiți, nu sunt acoperite de monografia comunitară și nu pot fi considerate similare cu extractele de CR.

Cimicifuga racemosa nu are activitate estrogenică și nu se leagă de receptorii de estrogen (ER)

Cu aproape treizeci de ani în urmă, s-a descris că un extract izopropanolic de CR conținea izoflavona estrogenică formononetină, dar studiile ulterioare asupra unei varietăți de extracte de CR nu au confirmat această constatare. Dovezile in silico, in vitro și in vivo pe animale și clinice, adunate în principal în experimentele efectuate cu extractul apos/etanolic de CR BNO 1055*, indică faptul că toate extractele de CR testate până în prezent nu conțin compuși estrogenici.

Compușii estrogenici ar trebui să se lege de receptorii de estrogen (ER). Atât ERα cât și ERß au fost clonați și utilizați în studii de legare in vitro cu extractul de CR BNO 1055 . Niciun compus conținut în extract nu s-a legat de ERα sau ERß recombinant (Fig. 1a, b).

Compușii estrogeni stimulează proliferarea celulelor de carcinom mamar uman receptive la estrogen. La linia celulară de carcinom MCF-7, cea mai utilizată linie celulară cu proprietăți de receptare a estrogenilor, proliferarea este mai degrabă inhibată decât stimulată de un extract izopropanolic de CR sau de extractul BNO 1055 CR (Fig. 2). Țesutul glandei mamare și celulele MCF-7 exprimă aromataze care pot crește disponibilitatea estrogenilor în glandele mamare prin aromatizarea androgenilor în estrogeni. Această conversie a fost inhibată de un extract etanolic de CR în celulele MCF 7 , ceea ce ar sugera unele efecte protectoare ale extractului asupra cancerului mamar.

Efectele produse de CR în glanda mamară și în uter au fost testate la șobolani ovariectomizați (ovx), un model recomandat de OCDE pentru studiul efectelor estrogenice presupuse . Animalele au fost tratate pe cale orală cu extract de BNO 1055 CR timp de 3 luni. Animalele de control au primit fie tratament simulat, fie tratament cu estrogeni. Extractul nu a afectat aparatul lobuloalveolar și ductal al șobolanilor ovx, în timp ce alimentele care conțin estradiol (E2) au dus la o stimulare masivă a lobulilor și ductalului (Fig. 3a-f) . Șobolanii Sprague-Dawley tratați cu DMBA au dezvoltat structuri tumorale mamare tipice care au fost inhibate prin administrarea orală a unui extract izopropanolic de CR .

Într-un studiu clinic amplu, de 6 luni, la femei aflate la începutul postmenopauzei, BNO 1055 nu a afectat densitatea glandei mamare, determinată prin mamografie, sau grosimea endometrului . Un extract izopropanolic CR testat la 65 de femei care au fost supuse la mamografie și biopsii de aspirație cu ac fin de sân nu a crescut densitatea mamografică a sânului sau proliferarea celulară . Într-un studiu prospectiv, observațional, efectuat la 50 de paciente cu cancer de sân aflate sub tratament cu tamoxifen, un extract izopropanolic de CR administrat timp de 6 luni a redus semnificativ simptomele psiho-vegetative măsurate prin Scala de evaluare a menopauzei (MRS) . Un studiu de control al cazurilor publicat recent, la care au participat 949 de paciente cu cancer de sân, a demonstrat că utilizarea mai multor preparate de cohosh negru a avut efecte semnificative de protecție împotriva cancerului de sân . În cele din urmă, efectele consumului de 2,5 % triterpene derivate din extractele de CR au fost comparate cu cele ale unui extract care conținea urme de triterpene și nu au fost observate efecte estrogenice specifice asupra sânului .

Dovezile adunate până în prezent sugerează, prin urmare, un efect protector mai degrabă decât dăunător asupra glandei mamare.

Greutatea uterină a șobolanilor ovx crește ca răspuns la un stimul estrogenic . În studiile care utilizează acest model animal, mai multe extracte de CR nu au provocat nicio creștere a greutății uterine . Histologia uterină și expresia genelor reglate de estrogen în uter au rămas neafectate, în timp ce tratamentul cu E2 a exercitat efecte estrogenice tipice (Fig. 4a, b) .

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, extractul BNO 1055 CR nu a avut efecte asupra endometrului, spre deosebire de un preparat cu estrogeni care a stimulat creșterea grosimii endometrului, măsurată prin ecografie vaginală . În cel mai lung studiu de siguranță clinică efectuat vreodată cu CR, același preparat CR a fost testat timp de un an, iar siguranța endometrială a fost evaluată prin evaluarea histologică a țesutului. Niciun caz de anomalie endometrială nu a fost detectat la cele peste 300 de paciente testate .

Eficacitatea CR în afecțiunile climaterice

Șobolanii ovariectomizați suferă de bufeuri care apar la fel de frecvent ca și impulsurile LH. Kapur și colab. au arătat că temperatura pielii șobolanilor ovariectomizați crește la intervale regulate (Fig. 5) și, ca urmare a acestor impulsuri, temperatura medie a pielii la șobolanii ovariectomizați este semnificativ mai mare decât la indivizii intacți. Foarte probabil că generatorul de impulsuri hiperactiv produce bufeuri și la șobolanii ovx, la fel ca la femeile aflate la postmenopauză. A fost demonstrat un efect al extractului apos-etanolic BNO 1055 CR și al unui extract izopropanolic CR asupra bufeurilor la șobolanii ovx . Șobolanii ovx au avut o temperatură a pielii mai ridicată decât animalele tratate cu extractul BNO 1055 CR (Fig. 6). Prin urmare, se poate concluziona în mod sigur că extractele CR nu reduc bufeurile la șobolanii ovx prin intermediul unor substanțe estrogenice, ci mai degrabă prin substanțe non-estrogenice, de tip neurotransmițător.

Studii clinice

Diverse studii clinice au raportat că extractele de cohosh negru reduc bufeurile. Cu toate acestea, majoritatea acestor studii au fost deschise și necontrolate sau au folosit doze prea mari de extract. Pe de altă parte, o serie de studii bine realizate, dublu-orb, controlate cu placebo, au demonstrat efectele benefice ale extractelor din rizomul CR asupra afecțiunilor climaterice.

Au fost identificate paisprezece studii randomizate, controlate cu placebo sau cu comparator, care au investigat diverse simptome climaterice (tabelele 1-3). Toate studiile care au utilizat preparate de origine europeană și vândute exclusiv în farmacii au dat rezultate pozitive, cu o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a afecțiunilor climacterice . În toate studiile, cu excepția a trei, s-a utilizat fie un extract izopropanolic, fie un extract apos/etanolic de 40 mg de rizom uscat al plantei (o cantitate echivalentă cu 4-8 mg de extract uscat). Pe de altă parte, patru studii (trei din SUA și unul australian) care au utilizat doze de extract mult mai mari (până la 160 mg de extract uscat, echivalentul a 1600 – 3200 mg de rizom uscat de CR) au dat rezultate negative . Rezultatele acestor studii pot fi interpretate în lumina proprietăților farmacodinamice ale curbei doză-efect în formă de U inversat (IUSDEC) tipice pentru unele substanțe farmacologic active, mai ales pentru antagoniștii receptorilor D2 .

În plus, pe piață sunt prezente mai multe și diverse produse cu standarde de calitate diferite, iar utilizarea unui produs de calitate scăzută poate afecta foarte mult rezultatul unui studiu clinic. De exemplu, profilurile analitice a 11 preparate comerciale de CR disponibile pe piața americană au fost analizate prin intermediul cromatografiei lichide de înaltă performanță: mai mult de o treime dintre acestea prezentau semne de marcaj greșit și falsificare și cel mai probabil conțineau și alte specii nedeclarate decât C. racemosa .

Tabelul 1 include trei studii care subliniază și mai mult eficacitatea extractelor de CR. Într-un studiu necontrolat la pacienți cu cancer mamar , plângerile climacterice au fost ameliorate cu succes de un extract de CR. Celelalte 2 studii au fost efectuate în Rusia. În cadrul unuia dintre acestea, 126 de femei ooforectomizate care sufereau de dureri climacteriene puternice au fost tratate cu extractul BNO 1055 CR, în timp ce 120 au primit tratament simptomatic sistemic convențional (diuretice, tranchilizante) . Efecte benefice substanțial mai mari au fost observate în grupul CR decât în grupul de control.

Rezultate similare au fost obținute în cel de-al doilea studiu care a inclus pacienți supraponderali și obezi și a raportat efecte benefice suplimentare asupra unui număr de parametri metabolici, inclusiv glucoza la post și rezistența la insulină.

Efectele RC asupra bufeurilor

La toate mamiferele în stare de reproducere studiate până în prezent, impulsurile de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) care apar în mod regulat stimulează glanda pituitară la o eliberare pulsatilă normală de hormon luteinizant (LH); acest lucru se întâmplă în prezența unui generator hipotalamic de impulsuri GnRH care funcționează normal. În absența estrogenilor, și anume la femeile aflate în postmenopauză sau la șobolanii ovx, generatorul de impulsuri GnRH este hiperactiv. Acest lucru duce la impulsuri serice ridicate de LH și, prin urmare, la niveluri serice de gonadotropine semnificativ mai ridicate în comparație cu cele constatate la persoanele normale sau tratate cu estrogeni. În starea de perimenopauză, multe femei se confruntă cu afecțiuni climacteriene, dintre care bufeurile sunt cele mai supărătoare. Apariția bufeurilor se corelează în mod semnificativ cu impulsurile de LH în sânge , care sunt rezultatul hiperactivării fazice și sincrone a neuronilor GnRH hipotalamici. Acest lucru determină o eliberare pulsatilă de GnRH în vasele portale care leagă hipotalamusul de glanda pituitară anterioară. Hiperactivitatea generatorului de impulsuri GnRH se datorează unei eliberări de neurotransmițători dereglate. O eliberare coordonată, reglată de estrogeni, a serotoninei, a acidului γ-amino-butiric (GABA) și a catecolaminelor (dopamină, norepinefrină) în hipotalamus este de o importanță crucială pentru apariția eliberării pulsatile de LH. Ovariectomia șobolanilor are ca rezultat eliberarea pulsatilă tipică de LH (Fig. 7a, b) observată și la femeile aflate în postmenopauză, în timp ce estradiolul o inhibă .

Recent am investigat dacă extractul BNO 1055 CR conține sau nu substanțe care se leagă de receptorii neurotransmițătorilor cunoscuți ca fiind implicați în generarea bufeurilor (Wuttke și Seidlová-Wuttke, nepublicat). Am putut demonstra că BNO 1055 conține substanțe care se leagă de receptorii de dopamină, norepinefrină și serotonină (5-hidroxitriptamină: 5-HT) izolați din creierul de șobolan (Fig. 8a-c). Substanța serotoninergică este, cel mai probabil, 5-metil-serotonina, a cărei prezență a fost deja demonstrată într-un extract de CR . În plus față de substanțele dopaminergice, noradrenergice și serotoninergice, extractul apos/etanolic BNO 1055 CR conține compuși GABAergici. Din punct de vedere clinic, medicamentele GABAergice, cum ar fi Gabapentinul și compușii serotoninergici, cum ar fi inhibitorul recaptării 5-HT, fluoxetina, pot reduce bufeurile . S-a demonstrat că mai multe triterpene izolate din BNO 1055 se leagă de receptorii GABA , prin urmare, substanțele cu proprietăți asemănătoare cu cele ale neurotransmițătorilor prezente în extractele de CR pot fi cel puțin parțial responsabile de eficacitatea extractelor de CR în prevenirea afecțiunilor climaterice. În absența estrogenilor sau în condiții de blocare a receptorilor de estrogen, cum ar fi în cazul tratamentului cu tamoxifen, eliberarea acestor neurotransmițători excitatori și inhibitori pare să fie exagerată și se revarsă asupra neuronilor hipotalamici termo și cardioregulatori, ceea ce duce la bufeuri și crize de tahicardie la multe femei climacterice (Fig. 9a, b).

Într-un studiu clinic de 6 luni la 120 de pacienți climacterici care a comparat inhibitorul recaptării serotoninei, fluoxetina, cu un extract apos/etanolic de CR (120 de pacienți, 6 luni), extractul CR a redus 85 % din plângerile climacterice, măsurate prin indicele Kupperman de menopauză, față de 62 % în grupul cu fluoxetină; fluoxetina, pe de altă parte și așa cum era de așteptat, a fost mai eficientă în reducerea depresiei .

Inhibarea recaptării serotoninei de către neuroni crește disponibilitatea acestui neurotransmițător în fantele sinaptice. Inhibitorii mixți ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (NE), care măresc disponibilitatea 5-HT și NE, și clonidina, un agonist al receptorului α2 NE, s-au dovedit a fi eficienți în reducerea afecțiunilor climacteriene : în mod corespunzător, analogul serotoninei derivat din CR, 5-metil-serotonina, este probabil implicat în reducerea afecțiunilor climacteriene, chiar dacă cantitatea de 5-metil-serotonină prezentă singură în doza zilnică recomandată de CR poate să nu fie suficientă pentru a reduce bufeurile. Eficacitatea extractelor de CR în reducerea tulburărilor climaterice este, cel mai probabil, rezultatul unui efect sinergic al tuturor compușilor neurotransmițători-mimetici, cum ar fi substanțele serotoninergice și GABAergice identificate structural și compușii încă neidentificați care se leagă la receptorii de dopamină și noradrenalină.

Evenimente adverse comune ale extractelor de CR

În mai multe studii clinice controlate cu placebo au fost evaluate evenimentele adverse comune care au apărut în timpul tratamentului cu cele 2 mărci principale de preparat de CR și sunt enumerate în tabelele 4 și 5 (Osmers et al. ). Toate evenimentele adverse, indiferent de aprecierea cauzalității, sunt enumerate pentru cele 3 studii în funcție de frecvența lor de apariție.

Cu excepția unei posibile influențe asupra lipometabolismului, care până în prezent nu a putut fi exclusă definitiv, nu au fost identificate evenimente adverse comune pentru preparatele din Cimicifuga racemosa.

Cu câțiva ani în urmă au fost publicate rapoarte de caz care indicau posibile efecte hepatotoxice ale preparatelor din CR. Din acest motiv, a fost convocat un grup de experți de către Administrația americană pentru alimente și medicamente din SUA (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) care a avut loc la 22 noiembrie 2004). Pe baza unei discuții extinse a cazurilor raportate, grupul de experți a concluzionat că este puțin probabil ca extractele de CR să fie hepatotoxice. În urma publicării acestui aviz al experților, o evaluare a celor 30 de rapoarte privind toxicitatea hepatică cauzată de black cohosh a concluzionat că leziunile hepatice nu s-au datorat în niciun caz, probabil sau cu siguranță, preparatelor blamate. Cu toate acestea, Comitetul de experți pentru informații privind suplimentele alimentare a stabilit, pe baza acestor date, că preparatele de cohosh negru ar trebui să fie etichetate pentru a include o mențiune de avertizare . Cu toate acestea, mai multe analize au confirmat siguranța preparatelor din Cimicifuga racemosa . O meta-analiză recentă a evaluat 5 studii randomizate, dublu-orb și controlate, în toate acestea nefiind raportate efecte adverse asupra funcției hepatice .

.