Studiile au arătat că substituția la pozițiile 7, 9, 10 și 11 poate avea un efect pozitiv asupra activității CPT și a proprietăților fizice, de exemplu potența și stabilitatea metabolică. Lărgirea inelului lactonic cu o unitate CH
2 sporește, de asemenea, abilitățile sale, ca în cazul homocamptotecinei. Substituția în pozițiile 12 și 14 conduce la un derivat inactiv.
Modificarea inelelor A și BEdit
Substituție alchilicăEdit
Substituția alchilică în poziția 7 a demonstrat o citotoxicitate crescută, cum ar fi etil (C2H5) sau clorometil (CH2Cl). Aceste grupări sunt capabile să reacționeze cu ADN-ul în prezența topoizomerazei I, ceea ce duce la o activitate tumorală mai mare. S-a demonstrat, de asemenea, că mărirea lungimii lanțului de carbon (în poziția 7) duce la creșterea lipofilicității și, în consecință, la o mai mare potență și stabilitate în plasma umană. alți analogi de CPT modificați cu 7 sunt silatecanii și karenitecinele. Aceștia sunt inhibitori puternici ai topoizomerazei I și ambii au grupări alchilsililil în poziția 7, ceea ce îi face lipofili și mai stabili. Silatecanii sau 7-silililcamfitecinele au prezentat interacțiuni reduse între medicamente și HSA, ceea ce contribuie la stabilitatea lor în sânge și pot traversa, de asemenea, bariera hemato-encefalică. DB-67 este un derivat 10-hidroxi și se numără printre cei mai activi silatecani. BNP1350, care aparține seriei de karenitecine, prezintă o activitate citotoxică și capacitatea de a depăși rezistența la medicamente. Încă o altă cale de a face CPT-urile lipofile este introducerea unor substituenți lipofili, cum ar fi fracțiunile iminometil sau oxiiminometil. Unul dintre cei mai puternici compuși este derivatul oxiiminometil ST1481, care are avantajul de a depăși rezistența la medicamente cauzată de sistemele de transport. azotul de bază într-un lanț de carbon în poziția 7 face ca acest compus să fie mai hidrofil și, prin urmare, mai solubil în apă. De exemplu, este un derivat numit CKD-602, care este un inhibitor puternic al topoizomerazei I și care depășește cu succes slaba solubilitate în apă și toxicitatea observată la CPT.
O activitate considerabil mai mare poate fi obținută prin plasarea unor grupe retractoare de electroni, cum ar fi amino, nitro, brom sau cloro în pozițiile 9 și 10 și a grupului hidroxil în poziția 10 sau 11. Dar acești compuși sunt relativ insolubili în soluții apoase, ceea ce cauzează dificultăți în administrări. Gruparea metoxi în ambele poziții 10 și 11 conduce simultan la inactivitate.
Analogii CPT hexaacicliciEdit
Analogii CPT hexaaciclici au demonstrat o mare potență. De exemplu, gruparea metilendioxi sau etilendioxi conectată între 10 și 11 formează un inel cu 5 sau 6 membri care conduce la derivați mai solubili în apă și la o potență crescută. Cercetările au arătat că analogii etilendioxi sunt mai puțin puternici decât cei metilendioxi. Motivul este reprezentat de interacțiunile sterice nefavorabile ale analogilor etilendioxi cu enzima.
Adăugarea unei grupări amino sau cloro la poziția 9 sau a unei grupări clorometil la poziția 7 la acești analogi 10, 11-metilendioxi sau etilendioxi duce la compuși cu citotoxicitate și mai mare, dar cu o solubilitate mai slabă în apă. Pentru a obține analogi 10, 11-metilendioxi sau etilendioxi cu o bună solubilitate în apă, o modalitate bună este de a introduce un substituent solubilizant în apă în poziția 7. Lurtotecanul îndeplinește aceste cerințe; este un analog 10, 11-etilendioxi cu un 4-metilpiperazino-metilen în poziția 7 și a demonstrat o mare potență în cercetările clinice.
Se poate forma un inel și între poziția 7 și 9, ca și între poziția 10 și 11. Aceasta oferă noi oportunități de a face derivați solubili în apă . Aceste CPT hexaciclice devin mai active atunci când în poziția 11 se pun grupe retractoare de electroni și în poziția 10 grupe metil sau amino. Exatecanul este un exemplu de CPT hexaaciclic care are un inel cu 6 membri pe pozițiile 7 și 9 și este substituit cu 10-metil, 11-fluoro . Este solubil în apă și mai puternic decât topotecanul.
Modificarea inelelor C și DEdit
Inelele C și D au un rol esențial în activitatea antitumorală. Înlocuirea în orice poziție are ca rezultat un compus mult mai puțin puternic decât compusul părinte în alte teste de citotoxicitate.
Modificări ale inelului EEdit
Anelul E nu permite multe modificări structurale fără a pierde activitatea CPT deoarece este necesar pentru legarea la situsul activ al TOP I. O posibilă înlocuire este schimbarea grupării hidroxil cu Cl, F sau Br, deoarece polarizabilitatea acestora este suficientă pentru a stabiliza complexul enzimatic.
O altă modificare posibilă este inserarea unei metilene între hidroxil și lactonă pe inelul E, obținându-se o grupare β-hidroxilactonă cu șapte membri, așa-numita homocamptotecină (hCPT). Hidroxilul din hCPT are un efect inductiv mai mic asupra grupului carboxil, ceea ce face ca lactona să fie foarte reactivă. Acest lucru sporește în mod optim interacțiunea grupului hidroxil liber cu topoizomeraza I, iar complexele covalente care se formează în prezența sa sunt mai stabile. Inelul E al hCPT se deschide mai lent, iar deschiderea este ireversibilă. hCPT prezintă o stabilitate îmbunătățită în plasma umană datorită legăturii reduse cu proteinele și a unei afinități mai mari pentru globulele roșii decât CPT.
.