Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene beta-lactamice, cod ATC: J01DF01
Mecanism de acțiune
Aztreonamul prezintă activitate in vitro împotriva agenților patogeni aerobi gram-negativi, inclusiv P. aeruginosa. Aztreonamul se leagă de proteinele de legare la penicilină ale bacteriilor susceptibile, ceea ce duce la inhibarea sintezei peretelui celular bacterian, urmată de filamentare și liză celulară.
Mecanisme de rezistență
Pierderea sensibilității la aztreonam la pacienții cu FC cu P. aeruginosa are loc fie prin selecția tulpinilor cu mutații localizate pe cromozom, fie, rareori, prin achiziția de gene mediate de plasmid/integron.
Mecanismele cunoscute de rezistență la aztreonam mediate de mutații ale genelor cromozomiale includ: hiperexpresia beta-lactamazei de clasă C AmpC și reglarea în sus a pompei de eflux MexAB-OprM. Mecanismul cunoscut de rezistență la aztreonam mediată de achiziția de gene implică achiziția de enzime beta-lactamatice cu spectru extins (ESBL) care hidrolizează inelul cu patru membri, care conține azot, al aztreonamului.
ESBL din beta-lactamazele de clasă A, B și D pot avea activitate împotriva aztreonamului. Beta-lactamazele din clasa A despre care s-a raportat că hidrolizează aztreonamul includ tipul VEB (în principal în Asia de Sud-Est), tipul PER (Turcia) și tipurile GES și IBC (Franța, Grecia și S. Africa). Există rapoarte rare de organisme cu metalo-beta-lactamaze (MBL), clasa B, care sunt rezistente la aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae și P. aeruginosa – Turcia), VIM-6 (P. putida – Singapore) și VIM-7 (P. aeruginosa – Statele Unite), cu toate acestea, este posibil ca aceste organisme să fi exprimat mai multe mecanisme de rezistență și, prin urmare, o MBL să nu fi fost responsabilă pentru rezistența observată la aztreonam. Există rapoarte rare de beta-lactamaze de clasă D din izolate clinice de P. aeruginosa, OXA-11 (Turcia) și OXA-45 (Statele Unite) care hidrolizează aztreonamul.
Microbiologie
O singură probă de spută de la un pacient cu FC poate conține mai multe izolate de P. aeruginosa și fiecare izolat poate avea un nivel diferit de sensibilitate in vitro la aztreonam. Metodele de testare a sensibilității antimicrobiene in vitro utilizate pentru tratamentul parenteral cu aztreonam pot fi utilizate pentru a monitoriza sensibilitatea P. aeruginosa izolată de la pacienții cu FC.
În studiile de fază 3 controlate cu placebo ale Cayston, concentrațiile locale de aztreonam au depășit, în general, valorile CMI ale aztreonamului pentru P. aeruginosa, indiferent de nivelul de P. aeruginosa.
Tratamentul cu până la nouă cure de 28 de zile de 75 mg de 3 ori pe zi de tratament cu Cayston a determinat îmbunătățiri importante din punct de vedere clinic ale simptomelor respiratorii, ale funcției pulmonare și ale densității UFC de P. aeruginosa în spută; nu s-au observat creșteri ale CMI50 (± 2 modificări de diluție) pentru P. aeruginosa, în timp ce CMI90 a crescut intermitent până la de 4 ori CMI inițială. Într-un studiu controlat activ de 24 de săptămâni al tratamentului cu Cayston, nu au fost observate creșteri ale MIC50 (± 2 modificări de diluție) pentru P. aeruginosa, în timp ce MIC90 a crescut de 4 ori față de MIC inițială. La sfârșitul studiului, procentul de pacienți cu CMI de aztreonam pentru P. aeruginosa peste punctul de întrerupere parenterală (> 8 µg/ml) a crescut de la 34% la momentul inițial la 49%, procentul de pacienți cu P. aeruginosa rezistentă la cel puțin 1 antibiotic beta-lactamină a crescut de la 56% la momentul inițial la 67%, iar procentul de pacienți cu P. aeruginosa rezistentă la toate cele 6 antibiotice beta-lactamice testate a crescut de la 13% la momentul inițial la 18%. Există riscul ca izolatele de P. aeruginosa să dezvolte rezistență la aztreonam sau la alte antibiotice beta-lactamice la pacienții tratați cu Cayston. Apariția rezistenței parenterale a P. aeruginosa la aztreonam și la alte antibiotice beta-lactame poate avea consecințe potențiale pentru tratamentul exacerbărilor pulmonare acute cu antibiotice sistemice. Cu toate acestea, au fost observate îmbunătățiri similare ale funcției pulmonare după tratamentul cu Cayston în rândul pacienților cu izolate de P. aeruginosa sensibile sau rezistente la aztreonam.
În studiile de până la nouă cure de 28 de zile de tratament cu Cayston, nu au fost observate creșteri cu semnificație clinică în ceea ce privește izolarea, în urma tratamentului, a altor agenți patogeni respiratori bacterieni gram-negativi (specii de Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia și specii de Alcaligenes). În timpul fazei randomizate de 6 luni a studiului GS-US-205-0110, izolarea MSSA și MRSA apărută în timpul tratamentului a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu aztreonam decât la pacienții tratați cu soluție de nebulizare cu tobramicină (TNS). Majoritatea izolărilor apărute în urma tratamentului au fost intermitente. Izolarea persistentă apărută în urma tratamentului (definită ca fiind absentă la depistare/la linia de bază, apoi prezentă la 3 sau mai multe vizite consecutive ulterioare) a MSSA a apărut la 6% dintre pacienții tratați cu aztreonam, comparativ cu 3% dintre pacienții tratați cu TNS. Izolarea intermitentă de MRSA apărută în timpul tratamentului a avut loc la 7% dintre pacienții tratați cu aztreonam, comparativ cu 1% dintre pacienții tratați cu TNS, iar izolarea persistentă de MRSA apărută în timpul tratamentului a avut loc la 3% dintre pacienții tratați cu aztreonam, comparativ cu niciun pacient tratat cu TNS. În literatura de specialitate a fost raportată o asociere între izolarea persistentă a MRSA și o boală mai severă și o mortalitate crescută. În timpul studiilor clinice cu Cayston, izolarea MRSA nu a dus la înrăutățirea funcției pulmonare.
Eficacitate și siguranță clinică
Cayston a fost comparat cu TNS pe parcursul a trei cure de tratament de 28 de zile într-un studiu multicentric, randomizat, controlat activ (GS-US-205-0110). Pacienții care au participat la acest studiu în Europa și care au efectuat cel puțin o cură de Cayston sau TNS în timpul fazei randomizate au putut primi ulterior până la trei cure de 28 de zile de Cayston într-o fază de prelungire cu etichetare deschisă. Criteriile de intrare au inclus fibroză chistică, FEV1 ≤ 75% prezis, boală pulmonară stabilă, o cultură recentă de spută pozitivă pentru P. aeruginosa și tratament anterior cu antibiotice în aerosoli fără demonstrarea intoleranței la medicament.
Cayston a fost evaluat pe o perioadă de 28 de zile de tratament (o cură) în două studii multicentrice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (CP-AI-005 și CP-AI-007). Pacienții care au participat la aceste studii au putut primi ulterior mai multe cure de Cayston în cadrul unui studiu deschis de continuare (CP-AI-006). Criteriile de intrare au inclus fibroza chistică, FEV1 inițial între 25% și 75% prezis și infecție pulmonară cronică cu P. aeruginosa.
În total, 539 de pacienți (78% adulți) au fost tratați în aceste studii. Studiile au fost efectuate cu ajutorul sistemului de nebulizare Altera pentru administrarea Cayston.
GS-US-205-0110
În GS-US-205-0110, 268 de pacienți cu FC și infecție pulmonară cronică cu P. aeruginosa au fost randomizați și au primit Cayston (n = 136) sau TNS (n = 132). Cincizeci și nouă de pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani au fost incluși în studiu. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1:1 pentru a primi fie aztreonam (75 mg) administrat prin inhalare de 3 ori pe zi, fie TNS (300 mg) administrat de 2 ori pe zi. Tratamentele au fost administrate timp de trei cicluri de 28 de zile de tratament, urmate de 28 de zile de întrerupere a tratamentului. Punctele finale co-primare au fost non-inferioritatea Cayston față de TNS în ceea ce privește modificarea relativă de la momentul inițial până la ziua 28 a FEV1 % estimat și superioritatea Cayston față de TNS în ceea ce privește modificarea reală față de momentul inițial a FEV1 % estimat pe parcursul a 3 cicluri de tratament (media modificării reale a FEV1 % estimat observată la sfârșitul fiecărui ciclu de tratament).
Schimbarea procentuală medie ajustată de la valoarea inițială până la ziua 28 a FEV1 % prezis a fost de 8,35 și, respectiv, 0,55 în grupurile Cayston și TNS (diferența de tratament: 7,80; p = 0,0001; IC 95%: 3,86, 11,73). Schimbarea medie reală ajustată față de valoarea inițială a FEV1 % prezis pe parcursul celor 3 cicluri de tratament a fost de 2,05 și -0,66 în grupurile Cayston și TNS, respectiv (diferența de tratament: 2,70; p = 0,0023; IC 95%: 0,98, 4,43). Pacienții tratați cu aztreonamexperimentat un timp mai îndelungat până la necesitatea administrării de antibiotice antipseudomonale i.v. legate de evenimente respiratorii în comparație cu pacienții tratați cu TNS (p = 0,0025). Estimările Kaplan-Meier pentru această rată a evenimentelor la săptămâna 24 au fost de 36% la pacienții tratați cu aztreonam și de 54% la pacienții tratați cu TNS. În plus, pacienții tratați cu aztreonam au avut mai puține spitalizări din cauza evenimentelor respiratorii (40 față de 58, p = 0,044) și mai puține evenimente respiratorii care au necesitat utilizarea de antibiotice antipseudomonale i.v. sau inhalate (84 față de 121, p = 0,004) decât pacienții tratați cu TNS. Pacienții tratați cu aztreonam au demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri medii mai mari ale scorurilor CFQ-R ale simptomelor respiratorii în comparație cu pacienții tratați cu TNS pe parcursul a 3 cicluri de tratament (6,30 față de 2,17, p = 0,019).
În subgrupul limitat de pacienți care au primit tobramicină inhalată timp de mai puțin de 84 de zile în ultimele 12 luni (n = 40), îmbunătățirile funcției pulmonare la Ziua 28 și pe parcursul a trei cicluri de tratament de 28 de zile au fost numeric mai mici la pacienții tratați cu aztreonam decât la pacienții tratați cu TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 a înrolat 164 de pacienți adulți (predominant) și pediatrici randomizați într-un raport 1:1 comparând Cayston 75 mg (80 de pacienți) sau placebo (84 de pacienți) administrat de 3 ori pe zi timp de 28 de zile (o cură). Pacienții trebuiau să fi renunțat la antibioticele antipseudomonale timp de cel puțin 28 de zile înainte de tratamentul cu medicamentul studiat.
Funcția pulmonară și simptomele respiratorii s-au îmbunătățit semnificativ de la momentul inițial până la ziua 28 la pacienții tratați cu o cură de Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 a înrolat 246 de pacienți adulți (predominant) și pediatrici. Toți pacienții au fost tratați cu soluție pentru nebulizare de tobramicină (TNS) 300 mg, de 2 ori pe zi în cele patru săptămâni imediat înainte de a primi Cayston sau placebo, fie de 2 sau 3 ori pe zi, timp de 28 de zile. Pacienții au continuat să ia medicamentele de bază, inclusiv antibiotice macrolide. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:2:1:1:1 pentru a fi tratați cu aztreonam 75 mg de 2 sau 3 ori pe zi sau cu un placebo potrivit ca volum, de 2 sau 3 ori pe zi, timp de 28 de zile, imediat după tratamentul introductiv de 28 de zile cu TNS deschis.
Terapia cu aztreonam a dus la îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare și ale simptomelor respiratorii la ziua 28 la cei 66 de pacienți tratați cu o cură de Cayston 75 mg de 3 ori pe zi.
CP-AI-006
CP-AI-006 a fost un studiu deschis de urmărire a CP-AI-005 și CP-AI-007, care a evaluat siguranța expunerii repetate la aztreonamși efectul asupra criteriilor de evaluare legate de boală pe parcursul mai multor cure de 28 de zile. Pacienții au primit Cayston cu aceeași frecvență (de 2 sau 3 ori pe zi) cu cea cu care au luat Cayston sau placebo în studiile randomizate. Pacienții au continuat să ia medicamentele de bază și, ori de câte ori a fost indicat, au fost utilizate antibiotice suplimentare la majoritatea pacienților pentru tratarea exacerbărilor. Fiecare cură de 28 de zile de Cayston a fost urmată de o perioadă de 28 de zile de întrerupere a tratamentului. Pe parcursul a nouă cicluri de tratament de 28 de zile, măsurătorile funcției pulmonare (FEV1), scorurile simptomelor respiratorii CFQ-R și densitatea sputei de P. aeruginosa au arătat o tendință de ameliorare în timp ce pacienții se aflau sub tratament comparativ cu cei care nu erau sub tratament. Cu toate acestea, din cauza naturii necontrolate a studiului și a medicamentelor concomitente, nu se poate trage nicio concluzie cu privire la durabilitatea beneficiului pe termen scurt observat pe parcursul curelor ulterioare de tratament.
Populația pediatrică
Un total de 137 de pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani cu infecție cronică cu P. aeruginosa și FEV1 ≤ 75% estimat au primit Cayston în studiile clinice de fază 2 și de fază 3. Pacienții pediatrici au prezentat îmbunătățiri clinice cu aztreonamas determinate de creșterea FEV1, îmbunătățirea scorurilor simptomelor respiratorii CFQ-R și scăderea densității sputei cu P. aeruginosa. Cayston este indicat pentru utilizare la pacienții pediatrici cu vârsta de 6 ani și peste, cu cicluri repetate de 28 de zile de tratament, urmate de 28 de zile de întrerupere a tratamentului cu Cayston, pe baza experienței clinice de mai sus.
În cadrul unui studiu deschis de fază 2 (GS-US-205-0162), 105 pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 3 luni și < 18 ani (24 pacienți cu vârste cuprinse între 3 luni și < 2 ani; 25 pacienți cu vârste cuprinse între 2 și < 6 ani; 56 pacienți cu vârste cuprinse între 6 și < 18 ani) cu fibroză chistică acută (FC) și debut inițial/nouă apariție documentată de P. aeruginosa infecție/colonizare au primit Cayston de 3 ori pe zi pentru o singură cură de 28 de zile.
Dintre cei 101 pacienți, toți având culturi pozitive pentru P. aeruginosa în termen de 30 de zile de la înscrierea în studiu, dintre care 56 (55.4%) nu prezentau P. aeruginosa la momentul inițial, care au urmat o cură de tratament de 28 de zile 89,1% (n = 90) nu prezentau P. aeruginosa la sfârșitul tratamentului (ziua 28) și 75,2% (n = 76) nu prezentau P. aeruginosa la 1 lună de la sfârșitul tratamentului (ziua 56). Un total de 79 de pacienți care au urmat un tratament de 28 de zile și care nu au primit un antibiotic antipseudomonal suplimentar în timpul perioadei de tratament au putut fi evaluați la 6 luni de la încheierea tratamentului; dintre aceștia, 58,2% (n = 46) au rămas liberi de P. aeruginosa pe parcursul acestei perioade de timp.
Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Cayston la unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice la pacienții cu fibroză chistică cu infecție pulmonară/colonizare cu Pseudomonas aeruginosa (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea în pediatrie).
.