3.1 CCL2
Semnalizarea CCL2/CCR2 este cel mai bine cunoscută pentru rolul său în reglarea recrutării și polarizării macrofagelor în timpul inflamației. CCL2 reglează adeziunea celulară și chemotaxia macrofagelor prin activarea integrinelor β1 și a căilor de semnalizare p38MAPK (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). Semnalizarea prelungită în macrofage conduce la: activarea β-arrestinei, internalizarea receptorului și reducerea semnalizării (Aragay et al., 1998). Aceste mecanisme prelungesc inflamația în țesuturile normale. În multe tipuri de cancer, supraexpresia CCL2 sau prezența variantelor genetice este asociată cu recrutarea macrofagelor și cu un prognostic slab al pacienților. Cu toate acestea, în cazul cancerului ovarian, pancreatic și al cancerului pulmonar fără celule mici, expresia proteinei CCL2 și recrutarea macrofagelor se corelează cu o supraviețuire favorabilă (tabelul 8). În timp ce CCL2 se leagă în mod promiscuu de CCR1-5, se leagă cu o afinitate deosebit de mare de CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau și colab., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), a cărui semnificație prognostică a fost mai puțin studiată (tabelul 10). Există câteva modele comune de expresie. De exemplu, polimorfismele CCL2 și CCR2 au fost detectate în cancerele de sân Her2 +, în cancerele de prostată și în cancerele renale, corelându-se cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului (tabelele 6 și 7). Aceste studii indică o semnificație prognostică importantă pentru coexpresia CCL2 și CCR2 în cancer.
Studiile pe animale indică un rol de promovare tumorală pentru semnalizarea CCL2 în anumite tipuri de cancere. CCL2 knockout sau tratamentul cu antagoniști CCR2 în modele animale inhibă progresia HCC (Li, Yao, et al., 2015). În cazul cancerului de prostată, anticorpii care neutralizează CCL2 inhibă creșterea și progresia xenogrefele și reduc recrutarea de macrofage la tumora primară (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). În cazul cancerului de sân, șoarecii transgenici Her2/neu cu deficit de expresie a CCL2 prezintă o latență mai mare la dezvoltarea tumorii (Conti, Dube, & Rollins, 2004). La șoarecii purtători de xenogrefe de tumori mamare, tratamentul cu anticorpi care neutralizează CCL2 diminuează creșterea tumorală și metastazele, asociate cu scăderea angiogenezei și a recrutării macrofagelor M2 (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). Recrutarea de monocite și polarizarea M2 sunt reglementate de semnalizarea CCL2/CCR2 prin intermediul căilor MAPK (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 poate funcționa, de asemenea, împreună cu CCL3 și CCR1 pentru a regla recrutarea macrofagelor în timpul metastazelor mamare (Kitamura et al., 2015). În modelele de șoareci cu melanom și pancreatice, siRNA knockdown CCL2 sau neutralizările cu anticorpi inhibă recrutarea de celule dendritice și Tregs și diminuează creșterea tumorală și metastazele (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Aceste studii indică faptul că CCL2 promovează progresia tumorală prin recrutarea și activarea mai multor tipuri de celule imune.
În timp ce recrutarea de către CCL2 a macrofagelor este un mecanism bine stabilit pentru reglarea dezvoltării și progresiei tumorale, studiile emergente indică faptul că CCL2 transmite semnale către celulele canceroase. În studiile pe culturi celulare, tratamentul cu proteine recombinante CCL2 promovează proliferarea celulelor canceroase de prostată și inhibă moartea celulară autofagică prin intermediul semnalizării AKT, ceea ce sporește expresia proteinelor survivin (Zhang et al., 2010). Semnalizarea CCL2 în celulele cancerului de sân nu activează AKT, dar activează căile p42/44MAPK și Smad3 prin mecanisme dependente de proteina G, ceea ce duce la creșterea expresiei RhoA (Fang et al., 2012). În plus, CCL2 îmbunătățește formarea mammosferei în anumite linii celulare de cancer mamar, indicând un rol de reglare a reînnoirii celulelor stem canceroase. În plus față de apoptoză, expresia CCL2 este importantă pentru supraviețuirea celulelor canceroase mamare prin inhibarea necrozei și a autofagiei (Fang et al., 2015), ceea ce indică faptul că CCL2 reglează supraviețuirea prin modularea diferitelor forme de moarte celulară programată. Aceste studii indică faptul că semnalizarea CCL2 modulează supraviețuirea, creșterea și invazia celulelor canceroase. Un rezumat al căilor CCL2 cunoscute în celulele canceroase este prezentat în Fig. 4.
În unele cazuri, CCL2 poate, de asemenea, să suprime progresia tumorală. Supraexprimarea CCL2 în celulele canceroase de colon sau în celulele de gliosarcom de șobolan inhibă dezvoltarea tumorală la șoarecii imunocompetenți și este asociată cu recrutarea macrofagelor M1 la locul de injectare (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro și colab., 1994). CCL2 este, de asemenea, asociat cu recrutarea macrofagelor M1 în anumite modele animale de HCC (Tsuchiyama et al., 2008). Într-un model de melanom B16, semnalizarea CCL2/CCR2 mediază recrutarea de celule T γδ, care exprimă IFN-γ și sunt citotoxice pentru celulele canceroase (Lanca et al., 2013). În cazul cancerului de sân, un studiu a arătat că neutrofilele sunt activate de CCL2 în tumora primară și devin citotoxice pentru celulele metastatice din plămâni, inhibând astfel însămânțarea (Granot et al., 2011). Aceste studii indică faptul că CCL2 suprimă progresia tumorală prin recrutarea de celule imune într-o manieră dependentă de context și de țesut.
.