Pentru a trece în revistă cercetările recente și experiențele de tratament legate de C. diff, un grup de specialiști de top în boli infecțioase din întreaga lume s-au întâlnit recent la San Francisco. Acești experți au oferit o serie de perspective din medii clinice din SUA, Canada și Uniunea Europeană legate de fiziopatologie, epidemiologia bolii, recurența, prevenirea, raportarea standardizată a incidenței, tratamentul și perspectivele tratamentului viitor.
Legătura cu antibioticele
Boala asociată cu C. difficile (CDAD) este adesea declanșată de utilizarea terapiei cu antibiotice, care poate perturba echilibrul normal al florei din intestin, făcând posibilă dezvoltarea bacteriei C. diff. Ca urmare, prima strategie de intervenție în tratarea infecției cu C. diff. este întreruperea tratamentului cu antibiotice. Până la 23 la sută până la 30 la sută dintre pacienții simptomatici se recuperează prin simpla suspendare a tratamentului cu antibiotice care perturbă echilibrul florei din colon.
Dacă diareea continuă în ciuda opririi antibioticelor sau dacă diareea este severă, pacienții cu C. diff sunt tratați cu antibiotice, inclusiv metronida-zol sau vancomicină orală. Astfel, infecția cu C. diff se distinge ca fiind una dintre puținele probleme de sănătate care este atât cauzată, cât și tratată cu antibioterapie. Metronidazolul este utilizat ca primă cură de tratament și pentru cazurile mai moderate de infecție cu C. diff. Vancomicina, o terapie mai puternică, este de obicei prescrisă pentru cazurile mai severe.
Experții sunt de acord că standardele actuale de tratare a CDAD pot fi îmbunătățite. Încetarea prematură a terapiei cu antibiotice poate duce la persistența infecției inițiale, de exemplu, pneumonie. De asemenea, deoarece doar o minoritate de pacienți experimentează rezolvarea CDAD atunci când antibioticele sunt oprite, majoritatea pacienților diagnosticați cu CDAD vor necesita tratament cu metronidazol sau vancomicină. Mai mult, pentru ambele tratamente ale CDAD cu metronidazol sau vancomicină, între 10 și 20 la sută dintre pacienți nu răspund. În plus, 15 la sută până la 21 la sută dintre pacienții care răspund dezvoltă recidivă de diaree (recidivă), cel mai adesea în decurs de o săptămână până la o lună după tratamentul CDAD. Studii recente au demonstrat că ratele de răspuns la tratamentul cu metronidazol sunt în scădere, iar ratele de recidivă sunt mai mari decât cele observate în trecut.
În timp ce tratamentul cu vancomicină tinde să ducă la rate mai mici de eșec, experții și-au exprimat îngrijorarea că utilizarea excesivă a vancomicinei ar putea favoriza selecția pentru bacteriile rezistente la vancomicină, i.e.adică selectarea unor superbacterii, în special Enterocococii rezistenți la vancomicină (streptococi intestinali) și Stafilococi (stafilococi).
Deși bacteria C. diff rămâne sensibilă atât la metronidazol, cât și la vancomicină, rezistența la antibioticele utilizate în mod obișnuit, cum ar fi cipro-floxacina (o fluorochinolonă) și clindamicina, este în creștere. Cercetătorii au identificat recent o nouă tulpină epidemică de C. diff, cunoscută sub numele de NAP1/ B1 sau PCR ribotipul 027, care produce de 20 de ori mai multă toxină în eprubetă decât alte tulpini. Această nouă tulpină s-a dovedit a fi rezistentă la fluorochinolonele mai noi, gatifloxacina și moxifloxacina, iar utilizarea excesivă a acestor chinolone s-a dovedit a fi asociată cu focare de DACD.
În timp ce DACD este aproape exclusiv asociată cu expunerea anterioară la antibiotice, există rapoarte recente de pacienți care dezvoltă DACD în absența expunerii la antibiotice, ceea ce implică faptul că tulpina C. diff este mai virulent și poate provoca boala în ciuda unei flore intestinale intacte și probabil sănătoase.
Două studii recente din aceeași bază de date General Practice Research Database din Regatul Unit oferă un exemplu în acest sens. În aceste studii, doar între 37% și 55% dintre pacienții cu infecție simptomatică cu C. diff au raportat tratament cu antibiotice în ultimele 90 de zile. Deși este posibil ca unii dintre acești pacienți să fi beneficiat de un tratament cu antibiotice nedocumentat, aceste rezultate indică faptul că expunerea anterioară la antibiotice ar putea să nu fie universal valabilă ca o condiție prealabilă pentru dezvoltarea CDAD. Supravegherea comunitară și spitalicească pentru a diagnostica CDAD poate necesita testarea fără a ține cont de istoricul expunerii anterioare la antibiotice.
Alți factori de risc
În afară de problema expunerii anterioare la antibiotice, clinicienii sunt capabili să identifice mai mulți alți factori de risc potențiali în infecția cu C. diff. Creșterea aparentă a cazurilor de CDAD dobândite în afara mediului spitalicesc a atras atenția asupra riscului în rândul rezidenților din căminele de bătrâni și alte facilități de îngrijire extinsă. Persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste sunt deosebit de vulnerabile la infecția cu C. diff, iar probabilitatea de infectare crește exponențial atunci când pacienții vârstnici sunt tratați cu antibioterapie și sunt expuși la medii în care C. diff este prevalent. Într-un studiu, în rândul pacienților cu vârsta de peste 90 de ani care au fost tratați în medii spitalicești în care se știa că C. diff este prezent, 7,4 la sută au dezvoltat CDAD și 14 la sută dintre acești pacienți au murit ca urmare a infecției.
În prezent, interacțiunea dintre bacteria C. diff și apărarea imunitară a organismului este slab înțeleasă. Majoritatea pacienților care au ingerat sporii de C. diff rămân sănătoși. S-a demonstrat că pacienții care dezvoltă anticorpi împotriva C. diff după ce bacteria este prezentă în intestin au mai puține șanse de a dezvolta CDAD. În timp ce majoritatea cazurilor de CDAD sunt ușoare până la moderat de grave, nu este clar de ce unele cazuri sunt fulminante, ceea ce duce la o evoluție rapidă spre o boală severă și fatală. În plus, tranziția de la boala ușoară la infecția fatală este imprevizibilă. Vârsta, capacitatea de reacție a sistemului imunitar, tipul de expunere la antibiotice, chimioterapia anticanceroasă, diferențele dintre tulpini în ceea ce privește producția de toxine, întârzierile în diagnostic și tratament sunt considerate a fi factori care afectează rezultatul infecției. Factorii care duc la recidiva CDAD nu sunt, de asemenea, bine înțeleși în prezent; se suspectează că un dezechilibru persistent al bacteriilor intestinale normale este una dintre numeroasele cauze posibile de recidivă. Este bine cunoscut faptul că sporii de C. diff persistă în colon după tratamentul cu succes al diareei.
În timp ce mulți dintre acești pacienți din spitale și centre de îngrijire extinsă nu vor continua să dezvolte CDAD, ei pot contribui la răspândirea sporilor de C. diff în mediul înconjurător. În orice secție în care pacienții sunt infectați cu C. diff, transmiterea poate fi facilitată într-un proces pe care specialiștii în boli infecțioase îl numesc „presiune activă a bolii”. Sporii bacterieni sunt răspândiți continuu de către pacienții infectați între pacienți sau prin intermediul mediului sau al mâinilor lucrătorilor din domeniul sănătății.
Ca urmare, se poate dezvolta o „peliculă” virtuală de spori de C. diff pe mai multe suprafețe din mediul unui pacient, în special în băi. Astfel, nivelul relativ de contaminare a mediului este un alt factor de risc pentru infecție. Ratele ridicate ale cazurilor de CDAD tind să mențină status quo.
În prezent, există multe deficiențe în urmărirea cazurilor de CDAD și a focarelor. Infecția nu poate fi raportată agențiilor de sănătate publică în majoritatea țărilor. De asemenea, testul standard pentru CDAD, detectarea toxinelor de C. diff. în probele fecale, are o precizie de numai aproximativ 75 la sută (+15 la sută). Prin urmare, testarea repetată a cazurilor foarte suspecte se face în mod obișnuit. Marea majoritate a laboratoarelor de microbiologie nu fac culturi pentru depistarea organismului și, în schimb, se bazează doar pe testarea toxinelor. Cultivarea bacteriei din probele de scaun este necesară pentru a determina tipurile de tulpini și rezistența la antibiotice a bacteriei C. diff, teste cheie necesare pentru a controla focarele.
Experții sunt de acord că o raportare precisă și consecventă va fi esențială pentru prevenirea și controlul C. diff în anii următori. Pe măsură ce ratele de incidență a infecțiilor nosocomiale și comunitare cresc, este clar că sunt necesare practici de raportare active și precise în SUA, Canada și țările Uniunii Europene. Ohio este, în prezent, singurul stat american care impune raportarea obligatorie a C. diff, iar profesioniștii din domeniul medical, administratorii și oficialii din domeniul sănătății publice îl consideră ca fiind un caz-test critic de raportare obligatorie. În Canada, Manitoba și Quebec urmăresc în mod activ cazurile și au fost efectuate mai multe anchete punctuale în spitalele participante din Canada, dar nu se face o supraveghere cuprinzătoare și continuă. În cazul pacienților în vârstă de 65 de ani sau mai în vârstă din spitalele din Regatul Unit, din 2004 se efectuează în mod regulat prelevarea de probe de scaun pentru izolarea și tipizarea C. diff. Ca urmare, spitalele din Regatul Unit sunt clasificate în funcție de analizele specifice tulpinii, deși rămâne de văzut dacă și cum va influența acest lucru percepția publicului în legătură cu calitatea îngrijirii.
Strategii pentru controlul și prevenirea bolilor
Cunoașterea sporită a C. diff ar putea ajuta medicii, administratorii de spitale și oficialii din domeniul sănătății publice să dezvolte strategii preventive mai eficiente pentru combaterea infecției. Ideile de control al bolii prezentate în timpul mesei rotunde au variat de la cele mai complexe (de exemplu, restructurarea arhitecturii spitalelor pentru a oferi mai multe camere private pentru a preveni transmiterea infecției) până la cele de bază (de exemplu, spălarea mai frecventă a mâinilor și măsuri de precauție de barieră de către lucrătorii din domeniul sănătății și pacienți).
În general, experții sunt de acord că ultima strategie, care solicită o atenție sporită la igiena personală, este cea mai practică metodă pentru a controla răspândirea infecției cu C. diff. Deoarece principalul mijloc de transmitere pare a fi prin intermediul mâinilor lucrătorilor din domeniul sănătății și ale pacienților și între pacienți prin intermediul instalațiilor comune, spălarea temeinică a mâinilor cu apă și săpun și utilizarea consecventă a unor bariere, cum ar fi mănușile, sunt considerate de mulți experți în boli infecțioase ca fiind cele mai eficiente măsuri de control al bolii. Izolarea promptă a pacienților diareici în așteptarea rezultatelor testelor de depistare a toxinelor din scaun este utilă în reducerea răspândirii organismului.
Pentru că sporii de C. diff se pot aduna pe suprafețele din mediile contaminate, curățarea regulată și temeinică a camerelor pacienților cu agenți antibacterieni adecvați poate fi, de asemenea, o contramăsură eficientă. În acest sens, personalul spitalelor și al unităților de îngrijire extinsă ar trebui să acorde o atenție deosebită băilor pacienților, unde sporii bacterieni tind să se acumuleze în cele mai mari concentrații. Pentru cele mai bune rezultate, experții recomandă utilizarea înălbitorului la o diluție de 1:10 în apă pentru a distruge sporii de C. diff din mediul înconjurător.
Pentru că CDAD este aproape întotdeauna asociată cu utilizarea anterioară a antibioticelor, specialiștii în boli infecțioase fac apel la orientări prescriptive mai stricte pentru a limita terapia cu antibiotice inutile și necorespunzătoare. Limitarea utilizării excesive a celor mai comuni inductori ai C. diff (adică cefalosporinele, clindamicina și, mai recent, chinolonele) ar trebui să ajute. Noi cercetări privind noi metode de tratare a CDAD, inclusiv antibiotice mai selective care ar avea un impact mai mic asupra bacteriilor intestinale normale, utilizarea de non-antibiotice pentru a lega și neutraliza toxinele produse de C. difficile sau neutralizarea toxinei cu ajutorul anticorpilor, ar putea ajuta la inversarea valului în creștere al bolii în viitorul apropiat. Alternativele non-antibiotice ar trebui să reducă presiunea selectivă care determină rezistența la antibiotice.
Modalitățile îmbunătățite și standardizate de raportare și partajare a informațiilor ar putea, de asemenea, să îmbunătățească capacitatea medicilor de a răspunde rapid și eficient la viitoarele focare de DACD. Acțiunea în timp util este deosebit de importantă în cazul infecției cu C. diff din cauza naturii imprevizibile a transmiterii și a evoluției bolii. Punerea în aplicare a unor cerințe de raportare mai largi pentru spitale și centre de îngrijire extinsă ar fi o modalitate de a crește gradul de conștientizare a problemelor legate de CDAD în rândul cadrelor medicale și al managerilor de centre medicale și de îngrijire pe termen lung. Standarde de raportare mai riguroase care să vizeze atât incidența, cât și gravitatea cazurilor de CDAD ar putea, de asemenea, să faciliteze identificarea tulpinilor de C. diff foarte transmisibile, cunoscute sub numele de „hyper-spreaders”. În timp ce costurile supravegherii obligatorii a C. diff. vor reprezenta o problemă pentru sistemele de asistență medicală deja supraîncărcate, laboratoarele clinice, care lucrează în parteneriat cu laboratoarele de stat și provinciale și cu departamentele de sănătate publică, pot furniza informațiile medicale necesare pentru a controla amenințarea CDAD.
Domenii viitoare de cercetare
În viitoarele cercetări, mulți clinicieni și cercetători solicită să se pună accentul pe utilizarea din ce în ce mai frecventă a antibioticelor fluorochinolone care, după cum s-a menționat, pot contribui la rezistența și selecția anumitor tulpini de C. diff, ca în cazul NAP1/B1. Utilizarea pe scară largă a inhibitorilor pompei de protoni (IPP), care modifică, de asemenea, echilibrul normal al florei intestinale, reprezintă o altă țintă pentru investigații clinice suplimentare. Utilizate pe scară largă pentru pacienții cu ulcer și alte boli gastrointestinale, IPP-urile pot permite C. diff să supraviețuiască și să înflorească în stomac prin oprirea producției de acid gastric, care, în condiții normale, ucide microbii. Dar rămâne de văzut exact cum afectează IPP-urile evenimentele intracolonice care duc la apariția bolii.
O mai bună înțelegere a virulenței tulpinilor în C. diff propriu-zis ar putea avea, de asemenea, un impact semnificativ asupra eficienței strategiilor de prevenire și tratament. În prezent nu se cunosc prea multe despre relația, dacă există, dintre virulența tulpinii, transmiterea bolii și severitatea bolii. Mai mult decât atât, în timp ce rolul cauzator de boală al toxinelor A și B asociate cu C. diff este stabilit, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua rolul unei toxine binare la om.
În cele din urmă, mulți experți concluzionează că incidența DACD dobândită în comunitate ar trebui monitorizată îndeaproape, în special în acele cazuri în care focarele nu sunt precedate de terapie cu antibiotice. Dacă, așa cum se bănuiește, această tendință este în creștere, ar putea fi necesare noi strategii în ceea ce privește politica de sănătate publică, conștientizarea publicului, prevenirea și tratamentul bolii.
Thomas J. Louie, MD, este de la Universitatea din Calgary, departamentele de Medicină și Microbiologie și Boli Infecțioase.
.