Ce sunt factorii de stimulare a coloniilor?

De dr. Liji Thomas, MDRevizuit de Afsaneh Khetrapal, BSc

Factorii de stimulare a coloniei (CSF) sunt molecule intrigante, care sunt glicoproteine care controlează producția și chiar unele funcții ale granulocitelor și macrofagelor, celulele imunitare responsabile în primul rând de protejarea organismului împotriva infecțiilor. Deși prezența lor a fost suspectată în prima parte a secolului al XX-lea, abia în 1965 cercetătorii au observat creșterea globulelor albe din sânge în colonii derivate din câte o singură celulă, numite celule precursoare sau progenitoare.

Credit: molekuul_be/ .com

Coloniile erau formate din granulocite în creștere. Creșterea lor era direct proporțională cu prezența unui factor numit, la vremea respectivă, factor de stimulare a coloniilor sau CSF (Colony-stimulating factor). Astăzi se știe că acești factori au o importanță imensă în tratamentul nivelurilor scăzute de globule albe în urma chimioterapiei la pacienții cu cancer.

Tipuri de CSF

Există patru CSF distincte, care au moduri de acțiune separate și se găsesc în cantități mici în țesuturi. Ele se numesc:

• GM-CSF sau CSF2, care stimulează proliferarea granulocitelor, macrofagelor și, de asemenea, a eozinofilelor, precum și a megacariocitelor, celulele progenitoare ale trombocitelor, în doze mari
• M-CSF sau CSF1, care stimulează formarea de colonii de macrofage
• G-CSF sau CSF3, care determină formarea de colonii de granulocite, dar și de colonii de granulocite-macrofage într-o măsură mai mică
• Multi-CSF sau IL-3 care stimulează formarea de colonii pentru un spectru larg de celule sanguine

Istoria extracției CSF

Primii care au fost purificați au fost GM-CSF și M-CSF în 1977, urmat de IL-3 și G-CSF, de la șobolani. La scurt timp după aceea, CSF uman a fost purificat folosind linii celulare tumorale umane. Tot mai târziu, tehnicile de biologie moleculară au reușit să producă ADNc clonate pentru toate cele patru molecule în cei câțiva ani dintre 1984 și 1986. Ele sunt produse în cantități foarte mici, cu excepția cazului în prezența infecțiilor sau a endotoxinelor, sau a altor antigene străine, când nivelul crește de o mie de ori în decurs de câteva ore.

Excepție face M-CSF, care este mai stabil. În general, LCR sunt foarte receptivi la stimuli externi și capabili să regleze rata de proliferare a celulelor sanguine. Ele acționează asupra unor receptori specifici prezenți pe granulocite și pe celulele monocite-macrofage, stimulându-le să se maturizeze din celule progenitoare în celule mature. Acest lucru le determină să părăsească fluxul sanguin și să pătrundă în celule prin legarea la receptori, în urma căreia sunt descompuse.

Acțiuni

CSM-urile sunt esențiale pentru a permite tuturor celulelor sanguine din seria granulocitelor și monocitelor să se dividă, atât celulele progenitoare, cât și progeniturile acestora. O curbă în formă de S reflectă modul în care aceste celule răspund la CSF, cu cicluri celulare mai scurte care duc la o diviziune celulară mai rapidă.

De asemenea, ele determină o proliferare crescută la fiecare nouă întoarcere a roții de reproducere și previn apoptoza (moartea celulară programată). Astfel, ele sunt, de asemenea, necesare pentru supraviețuirea celulelor hemopoietice. Fiecare CSF acționează asupra unor populații celulare specifice în mod predominant, cum ar fi G-CSF care acționează pentru a produce 75% din granulocite în condiții normale.

Pe de altă parte, GM-CSF acționează pentru a promova funcțiile celulelor mature, mai degrabă decât formarea lor în sine.

M-CSF este necesar atât pentru formarea și maturizarea macrofagelor, dar și pentru erupția dentară și pentru reușita gestațiilor.

IL-3 este implicat în răspunsurile la paraziți care implică mastocitele și bazofilele, sub forma reacțiilor de hipersensibilitate de tip IV.

Toate acestea acționează, de asemenea, în armonie pentru a regla formarea sângelui atât în stare de sănătate, cât și în boală, promovând sau inhibând acțiunile fiecăreia dintre ele pentru a produce combinația potrivită de celule și funcții.

CSF-urile promovează, de asemenea, o maturare mai rapidă și o supraviețuire îmbunătățită, precum și grade mai ridicate de funcționare a celulelor mature. Împreună cu factorul celulelor stem, CSF-urile pot promova diviziunea celor mai timpurii celule hematopoietice. De asemenea, acestea sunt capabile să producă maturarea în liniile de celule leucemice și pot decide în ce direcție se maturizează precursorii celulelor sanguine, în seria granulocitelor sau a macrofagelor, pe baza evenimentelor observate în laborator. De asemenea, pot promova funcția celulară în celulele mature, inclusiv chemotaxia, evenimentele oxidative implicate în metabolismul celular, fagocitoza dependentă de anticorpi și uciderea microbienelor.

Cercetarea timpurie a arătat că administrarea prealabilă de LCR ar putea spori imunitatea la pacienții aflați sub chimioterapie dacă este administrată înainte de expunerea la infecții. Cu toate acestea, niveluri excesiv de ridicate ale acestor molecule au provocat inflamații grave și amenințătoare de viață ale multor organe, inclusiv ale plămânilor, mușchilor și intestinelor, mâncărimi ale pielii refractare la tratament și paralizie cu mortalitate rapidă, în experimentele pe șoareci care au utilizat diferite LCR.

Descoperirea faptului că GM-CSF și IL-3 sunt necesare pentru diviziunea și supraviețuirea celulelor leucemice și pot chiar acționa ca oncogene pentru a transforma celulele sanguine în celule leucemice, poate însemna că diviziunea celulară trebuie să fie dezechilibrată pentru a favoriza formarea excesivă și autonomă a unei serii de celule hematopoietice, împreună cu dobândirea de către aceasta a puterii de a-și stimula propria creștere prin secreția acestor CSF-uri.

Utilizări

• G-CSF și GM-CSF au fost utilizate pentru a crește nivelul de granulocite din sângele periferic la pacienții cu cancer aflați sub chimioterapie, cu un răspuns clar dependent de doză, și pentru a preveni astfel scăderea numărului de neutrofile cu febră după chimioterapie. Acest lucru este asociat cu un risc mai mare de infecție de până la 60%, care nu numai că necesită un tratament intensiv, dar poate întârzia chimioterapia sau poate face necesare doze mai mici. Acest lucru îmbunătățește, la rândul său, supraviețuirea pacienților.
• G-CSF este utilizat în limfomul non-Hodgkin și în carcinomul mamar (în stadiu incipient). Utilizarea lor este asociată cu o reducere cu aproape 50% a neutropeniei cu febră și a deceselor datorate infecțiilor, în timp ce supraviețuirea se îmbunătățește cu 40%.
• Un medicament recent aprobat este G-CSF conjugat cu polietilenglicol (PEG), denumit și G-CSF pegilat sau pegfilgrastim. Acesta este reținut pentru o perioadă mai lungă de timp în organism și astfel poate reduce drastic numărul de injecții necesare pentru a permite continuarea programelor normale de chimioterapie, în special la pacienții mai în vârstă și mai fragili. Multe organisme oncologice profesionale importante recomandă acum utilizarea acestor factori pentru a preveni complicațiile infecțioase datorate neutropeniei, dacă un beneficiar de chimioterapie are un risc de 20% sau mai mare de neutropenie febrilă sau alți factori de risc pentru astfel de complicații.
• CSF pot preveni necesitatea transplantului de măduvă osoasă în anemia aplastică indusă de chimioterapie. Utilizarea GM-CSF sau G-CSF poate crește numărul de celule stem din sângele periferic (PBSC), care pot fi apoi utilizate pentru repopularea sângelui cu neutrofile și trombocite, mult mai rapid decât prin transplanturi de măduvă osoasă cu celule din măduva osoasă și comparabil cu utilizarea grefelor de măduvă osoasă cu CSF. Grefa de PBSC stimulată cu CSF este în prezent tehnologia preferată, în special de când a fost dovedită siguranța CSF la donatorii normali, datorită simplității sale relative, eficacității ridicate și gamei de aplicații.
• CSF pot fi utilizate pentru a preveni infecțiile timp de ani de zile în afecțiuni precum neutropenia cronică.
• GM-CSF poate contribui, de asemenea, la îmbunătățirea imunității prin reglarea dezvoltării celulelor dendritice. Aceste celule sunt o parte esențială a imunității înnăscute, deoarece ele prezintă antigene capturate și procesate pentru răspunsurile imune anticorpale și celulare.
• În prezent se studiază utilizarea acestor LCR pentru a stimula imunitatea locală în interiorul unei tumori și astfel să o micșoreze sau să o elimine.
• Un domeniu recent de interes este utilizarea LCR pentru a ajuta la restabilirea funcției normale a măduvei osoase la victimele expunerii accidentale la radiații.

Lecturi suplimentare

• Tot conținutul Factorilor de stimulare a coloniilor

Scris de

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas este obstetrician-ginecolog, care a absolvit Colegiul Medical Guvernamental, Universitatea din Calicut, Kerala, în 2001. Liji a practicat ca și consultant cu normă întreagă în obstetrică/ginecologie într-un spital privat timp de câțiva ani după absolvire. Ea a consiliat sute de paciente care se confruntă cu probleme de la probleme legate de sarcină și infertilitate și s-a ocupat de peste 2.000 de nașteri, străduindu-se întotdeauna să obțină o naștere normală, mai degrabă decât una operativă.

Citate

.